Właściwości farmakokinetyczne olanzapinu

Olanzapina, substancja czynna leku Olanzapin Krka, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące jej właściwości farmakokinetycznych, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 5 do 8 godzin po przyjęciu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania leku, co zwiększa wygodę stosowania przez pacjentów. Należy zauważyć, że w badaniach klinicznych nie przeprowadzono porównania bezwzględnej dostępności biologicznej olanzapiny po podaniu doustnym w stosunku do podania dożylnego.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu, olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami wynosi około 93% w zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Białkami, z którymi olanzapina wiąże się w osoczu, są głównie albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Ten wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na objętość dystrybucji oraz biodostępność leku w tkankach docelowych.³

Metabolizm

Proces metabolizmu olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega dwóm podstawowym przemianom biochemicznym: sprzęganiu oraz utlenianiu. Głównym metabolitem olanzapiny obecnym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który, co istotne z punktu widzenia działania terapeutycznego, nie przenika przez barierę krew-mózg.

W procesie metabolizmu olanzapiny uczestniczą enzymy z rodziny cytochromu P450, w szczególności:

• CYP1A2 – bierze udział w tworzeniu metabolitu N-demetylowego
• CYP2D6 – uczestniczy w powstawaniu metabolitu 2-hydroksymetylowego

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że powyższe metabolity wykazują znamiennie mniejszą aktywność in vivo w porównaniu ze związkiem macierzystym. Należy podkreślić, że aktywność farmakologiczna zależy głównie od samej olanzapiny, a nie od jej metabolitów.⁴

Eliminacja

Proces eliminacji olanzapiny z organizmu charakteryzuje się określonym okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, który różni się w zależności od wieku i płci pacjenta. Po podaniu doustnym parametry farmakokinetyczne wykazują istotne różnice w poszczególnych grupach pacjentów.⁵

Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę nerek w procesie eliminacji leku z organizmu.⁶

Czynniki wpływające na farmakokinetykę olanzapinu

Wpływ wieku

Wiek pacjenta ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) w porównaniu z młodszymi osobami obserwuje się:

• Wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (51,8 godz. vs 33,8 godz.)
• Zmniejszenie klirensu leku (17,5 l/godz. vs 18,2 l/godz.)

Mimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych utrzymuje się w granicach obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którzy otrzymywali olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie zaobserwowano szczególnego profilu działań niepożądanych, co sugeruje dobrą tolerancję leku w tej grupie wiekowej pomimo zmian farmakokinetycznych.^{65 lat, podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem działań niepożądanych.”>7}

Wpływ płci

Płeć stanowi kolejny istotny czynnik wpływający na farmakokinetykę olanzapiny. U kobiet w porównaniu z mężczyznami obserwuje się:

• Dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godz. vs 32,3 godz.)
• Zmniejszony klirens leku (18,9 l/godz. vs 27,3 l/godz.)

Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach od 5 do 20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869), co wskazuje, że wpływ płci na farmakokinetykę nie przekłada się istotnie na bezpieczeństwo terapii.⁸

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) nie stwierdzono znamiennych różnic w porównaniu ze zdrowymi osobami w zakresie:

• Średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (37,7 godz. vs 32,4 godz.)
• Klirensu leku (21,2 l/godz. vs 25,0 l/godz.)

Dane te sugerują, że u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania olanzapiny, mimo że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów.<sup data-drug="Olanzapin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 9

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby, przeprowadzonym na małej grupie 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh), wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5-7,5 mg).

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3) zaobserwowano:

• Niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego
• Krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji

Warto zwrócić uwagę, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co mogło mieć wpływ na obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych, z uwagi na fakt, że palenie tytoniu przyspiesza metabolizm olanzapiny.¹⁰

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu jest istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno u mężczyzn, jak i kobiet) obserwuje się:

• Wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji (38,6 godz. vs 30,4 godz.)
• Zmniejszony klirens (18,6 l/godz. vs 27,7 l/godz.)

Zatem u osób palących metabolizm olanzapiny jest przyspieszony, co może wymagać uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania.¹¹

Porównanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Podsumowując wpływ różnych czynników na farmakokinetykę olanzapiny, należy podkreślić, że klirens osoczowy olanzapiny jest:

• Mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych
• Mniejszy u kobiet niż u mężczyzn
• Mniejszy u osób niepalących niż u palących

Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą. W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami, co sugeruje brak istotnego wpływu czynników etnicznych na farmakokinetykę olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są podobne do obserwowanych u osób dorosłych. Istnieją jednak pewne różnice:

• Średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi

Te różnice można wytłumaczyć czynnikami demograficznymi, takimi jak:

• Mniejsza średnia masa ciała w grupie młodzieży
• Mniejsza liczba osób palących w tej grupie wiekowej

Czynniki te mogą wpływać na obserwowaną większą średnią ekspozycję na olanzapinę u młodzieży, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu odpowiedniego dawkowania w tej grupie wiekowej.¹³