Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla lewetyracetamu, substancji czynnej leku Normeg, opierają się na standardowych badaniach farmakologicznych, genotoksyczności oraz ocenie potencjału rakotwórczego. Na podstawie tych badań nie stwierdzono szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi. ¹

Zmiany w wątrobie u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach na szczurach i w mniejszym stopniu na myszach, po ekspozycji na lewetyracetam podobnej do stosowanej u ludzi, obserwowano pewne działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, choć nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. Do objawów tych należą zmiany adaptacyjne w wątrobie obejmujące: zwiększenie masy wątroby, przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu. ²

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność oraz zdolności rozrodcze zwierząt. U samic i samców szczurów otrzymujących dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²) nie zaobserwowano reakcji niepożądanych wpływających na płodność lub rozmnażanie, zarówno w pokoleniu F1, jak i u ich rodziców. ³

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD, embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań przy zastosowaniu najwyższej dawki 3600 mg/kg mc./dobę zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy płodu, któremu towarzyszyło marginalne zwiększenie liczby zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych. ⁴

Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów. ⁵

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy królików

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) powodowała znaczące działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Efekty te były związane ze zwiększoną częstością występowania nieprawidłowości układu krążenia i nieprawidłowości szkieletowych u płodów. ⁶

W tych badaniach dawka NOAEL wynosiła mniej niż 200 mg/kg mc./dobę dla samic i dokładnie 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (co jest równe maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²). ⁷

Badania rozwoju około- i poporodowego

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Określono, że dawka NOAEL wynosi ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Wartość ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². ⁸

Badania na noworodkach i młodych osobnikach

W badaniach na zwierzętach prowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (co odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²). ⁹