Właściwości farmakokinetyczne
Normeg 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Normeg (lewetyracetam)

Normeg zawiera substancję czynną lewetyracetam, który charakteryzuje się unikalnym profilem farmakokinetycznym zapewniającym przewidywalność działania terapeutycznego. Jest to związek o wysokiej rozpuszczalności i zdolności przenikania przez bariery biologiczne. Podstawową cechą farmakokinetyki lewetyracetamu jest jej liniowy charakter z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą, co umożliwia precyzyjne przewidywanie stężeń leku w osoczu na podstawie dawki wyrażonej w mg/kg masy ciała. Brak dowodów na zmienność parametrów farmakokinetycznych związaną z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny pozostaje porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Istotną informacją kliniczną jest brak konieczności monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie, umożliwiające przewidywanie stężenia na podstawie dawki. Wykazano również znaczącą korelację pomiędzy stężeniem leku w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wynosi od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach po podaniu roztworu doustnego), co może mieć znaczenie diagnostyczne.²

Wchłanianie lewetyracetamu

Po podaniu doustnym lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym jest niemal pełna i wynosi blisko 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – po upływie około 1,3 godziny od podania. Stan stacjonarny ustala się już po 2 dniach regularnego przyjmowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi przeciętnie 31 μg/ml, natomiast podczas terapii przewlekłej, przy dawkowaniu 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax zwiększa się do poziomu 43 μg/ml. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem spożywanych pokarmów.³

Dystrybucja lewetyracetamu w organizmie

W przypadku dystrybucji lewetyracetamu brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania do określonych tkanek u ludzi. Charakterystyczną cechą leku jest minimalne wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%), co dotyczy zarówno samego lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg masy ciała, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Taka objętość dystrybucji wskazuje na dobrą przenikliwość leku do tkanek.⁴

Metabolizm lewetyracetamu

Lewetyracetam wykazuje ograniczony metabolizm u ludzi. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za 24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej, prowadzącej do powstania głównego metabolitu – ucb L057. Co istotne, proces ten nie zachodzi przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, a ma miejsce w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi. Z klinicznego punktu widzenia ważne jest, że powstający metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.⁵

Poza głównym szlakiem metabolicznym zidentyfikowano dwa inne, mniej istotne szlaki przemiany lewetyracetamu:⁶

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego (odpowiedzialna za 1,6% dawki)
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego (odpowiedzialne za 0,9% dawki)

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% podanej dawki. W badaniach nie udowodniono możliwości przemiany enancjomerycznej in vivo ani lewetyracetamu, ani jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności najważniejszych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁸

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazuje minimalny wpływ lub nie wpływa wcale na aktywność enzymów CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Stwierdzono natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Jednakże dane z badań in vitro oraz wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo. Z tego względu prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi lekami lub innych leków z lewetyracetamem jest niewielkie.⁹

Eliminacja lewetyracetamu

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i pozostaje stały niezależnie od dawki, drogi podania oraz wielokrotności podawania. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała. Lewetyracetam jest wydalany głównie przez nerki – z moczem wydala się średnio 95% podanej dawki, z czego około 93% w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki.¹⁰

W ciągu pierwszych 48 godzin, w moczu wykrywa się niezmieniony lewetyracetam (66% dawki) oraz jego główny metabolit (24% dawki). Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Różnica ta wskazuje na odmienny mechanizm eliminacji obu związków: lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit podlega nie tylko filtracji kłębuszkowej, ale również aktywnemu wydzielaniu kanalikowym.¹¹

Istotną klinicznie informacją jest współzależność między wydalaniem lewetyracetamu a klirensem kreatyniny, co ma znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka lewetyracetamu w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

W populacji osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Zmiana ta jest bezpośrednio związana z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek w tej grupie wiekowej, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje wyraźna korelacja między klirensem kreatyniny a całkowitym klirensem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o klirens kreatyniny.¹⁴

Szczególnie istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych obserwuje się u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem. W tej grupie okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas zabiegu hemodializy czas półtrwania skraca się do około 3,1 godziny. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest około 51% lewetyracetamu obecnego w organizmie, co może wymagać dostosowania dawkowania po zabiegu.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdza się istotnych zmian w zakresie klirensu lewetyracetamu, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania w tych grupach pacjentów. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, co jednak jest przede wszystkim następstwem współistniejących zaburzeń czynności nerek, a nie pierwotnej dysfunkcji wątroby.¹⁶

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-12 lat

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u dzieci z padaczką w wieku 6-12 lat, po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg masy ciała), okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens leku przeliczony na masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁷

Podczas terapii wielokrotnej dawkami 20-60 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenia maksymalne (Cmax) osiągane były w krótkim czasie – od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki w tej grupie wiekowej była liniowa zależność wchłaniania i stężenia maksymalnego oraz proporcjonalny wzrost obszaru pod krzywą stężenia w czasie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens lewetyracetamu osiągał wartość 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁸

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam ulegał szybkiemu wchłanianiu, a stężenia maksymalne (Cmax) w osoczu były osiągane po około 1 godzinie od podania. Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu z populacją dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁹

Przeprowadzona populacyjna analiza farmakokinetyczna w grupie pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała wykazuje istotny wpływ na pozorny klirens leku (klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Znaczenie ma również wiek pacjenta, choć jego wpływ jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejsza się stopniowo wraz z wiekiem, aby ostatecznie stracić znaczenie u dzieci w wieku około 4 lat.²⁰

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano wzrost pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może wymagać modyfikacji dawkowania.²¹