Właściwości farmakodynamiczne
Normeg 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Normeg

Lek Normeg zawierający lewetyracetam należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe, oznaczonych kodem ATC: N03AX14. Substancja czynna stanowi pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) i nie wykazuje chemicznego pokrewieństwa z innymi znanymi substancjami przeciwpadaczkowymi.¹

Mechanizm działania

Pomimo prowadzonych badań, dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania laboratoryjne in vitro oraz in vivo wskazują, że substancja nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani nie zaburza prawidłowych procesów przewodnictwa nerwowego.²

W badaniach in vitro wykazano szereg specyficznych oddziaływań lewetyracetamu na poziomie komórkowym:

• Wpływ na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach, poprzez częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę

Ponadto odkryto specyficzne miejsce wiązania lewetyracetamu w tkance mózgowej gryzoni – białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozy neuroprzekaźników. Istotną obserwacją jest korelacja między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (oraz jego analogów) do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelach doświadczalnych, co sugeruje kluczową rolę tej interakcji w mechanizmie działania leku.³

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych. Co istotne, substancja nie wykazuje działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego zostało potwierdzone u ludzi zarówno w przypadku padaczki z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co obserwowano w badaniach elektroencefalograficznych (wyładowania padaczkowe w EEG, odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne).⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów dorosłych została udowodniona w trzech randomizowanych badaniach klinicznych porównujących lek z placebo. Pacjenci otrzymywali dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych przez okres do 18 tygodni. Analiza danych wykazała, że odsetek pacjentów z redukcją napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego wynosił:

• 27,7% pacjentów przyjmujących dawkę 1000 mg/dobę
• 31,6% pacjentów przyjmujących dawkę 2000 mg/dobę
• 41,3% pacjentów przyjmujących dawkę 3000 mg/dobę
• 12,6% pacjentów w grupie przyjmującej placebo

Wyniki te odnoszą się do okresu stosowania stałych dawek trwającego 12/14 tygodni leczenia.⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W populacji dzieci w wieku od 4 do 16 lat, skuteczność lewetyracetamu potwierdzono w 14-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą obejmującym 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali stałą dawkę 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawaną w dwóch dawkach podzielonych. Redukcję tygodniowej liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego zaobserwowano u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. W długoterminowej obserwacji całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% leczonych.⁶

W przypadku najmłodszych pacjentów (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) przeprowadzono 5-dniowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo, obejmujące 116 pacjentów. Zastosowano schemat stopniowego zwiększania dawki w zależności od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch podzielonych dawkach. Skuteczność leczenia oceniano za pomocą 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Odpowiedź na leczenie (zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych) zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu do 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas długotrwałego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów przez co najmniej rok.⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, przy czym tylko 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.⁸

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii badano u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w badaniu typu non-inferiority (mającym na celu wykazanie równoważności) w porównaniu z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Do badania kwalifikowano pacjentów z samoistymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjenci byli randomizowani do grup otrzymujących:

• Karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę
• Lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę

Okres leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej. Głównym punktem końcowym było utrzymanie 6-miesięcznego okresu bez napadów, który osiągnęło 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna między grupami wyniosła zaledwie 0,2% (95% CI: -7,8%; 8,2%). U ponad połowy uczestników badania uzyskano 12-miesięczny okres bez napadów (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).⁹

W badaniach odzwierciedlających praktykę kliniczną odnotowano, że u części pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy wykazali odpowiedź na leczenie lewetyracetamem w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁰

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi w różnych zespołach klinicznych. U większości uczestników badania rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas dłuższej terapii całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. Badanie objęło pacjentów dorosłych, młodzież oraz niewielką liczbę dzieci z różnymi zespołami klinicznymi (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu).

Stosowano następujące dawkowanie:

• Dorośli i młodzież: lewetyracetam 3000 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych
• Dzieci: lewetyracetam 60 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych

Zmniejszenie tygodniowej liczby napadów PGTC o co najmniej 50% odnotowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie terapii całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy zaobserwowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹²