Właściwości farmakodynamiczne
Nonpres Duo 25 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Eplexemid

Eplexemid należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki moczopędne o prawie liniowej zależności dawka–efekt w połączeniach z lekami oszczędzającymi potas (kod ATC: C03EB01). Preparat zawiera dwie substancje czynne – eplerenon oraz furosemid, których skojarzone działanie zapewnia efekt diuretyczny z jednoczesnym oszczędzaniem potasu.¹

Mechanizm działania eplerenonu

Eplerenon działa jako selektywny antagonista receptorów mineralokortykosteroidowych, wykazując względną swoistość wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Jego głównym mechanizmem działania jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu – kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa znaczącą rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Działanie farmakodynamiczne eplerenonu

Badania wykazały, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (regulacja w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Co istotne, mimo zwiększonego stężenia krążącego aldosteronu i zwiększonej aktywności reninowej osocza, nie obserwuje się zmniejszenia działania terapeutycznego eplerenonu.³

W badaniach z zastosowaniem różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), dodanie eplerenonu do leczenia standardowego skutkowało przewidywanym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Podobne wyniki uzyskano w badaniu cząstkowym EPHESUS dotyczącym serca i nerek, gdzie leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Obserwacje te potwierdzają skuteczność blokowania receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁴

Badania kliniczne eplerenonu

Badanie EPHESUS

Badanie EPHESUS było prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, trwającym 3 lata. Uczestniczyło w nim 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) i klinicznymi objawami niewydolności serca. Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo w okresie od 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału mięśnia sercowego, jako terapię dodaną do standardowego leczenia.⁵

Dawka początkowa eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. W trakcie badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 6

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

W badaniu EPHESUS przyjęto dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowitą oraz złożony punkt końcowy dotyczący zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki wykazały, że w grupie otrzymującej eplerenon zmarło 14,4% uczestników, w porównaniu do 16,7% w grupie przyjmującej placebo. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu oraz u 30,0% w grupie placebo.⁷

Terapia eplerenonem zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p=0,008) w porównaniu do placebo, głównie poprzez zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zmniejszone o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%.⁸

Skuteczność kliniczna była najbardziej widoczna u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u chorych powyżej 75 lat nie zostały jednoznacznie określone. Wydolność serca według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u statystycznie istotnie większego odsetka uczestników otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo.⁹

W zakresie profilu bezpieczeństwa, częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Z kolei częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001).<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 10

W badaniach nad wpływem eplerenonu na parametry elektrokardiograficzne, przeprowadzonych u 147 zdrowych osób, nie zaobserwowano jednorodnego wpływu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstępu PR ani QT.¹¹

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF oceniało wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA). Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku co najmniej 55 lat, z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 30% lub ≤ 35% (dodatkowo z czasem trwania zespołu QRS > 130 msec), którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub mieli podwyższone stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP ≥ 250 pg/ml lub amino pro-BNP ≥ 500 pg/ml u mężczyzn / ≥ 750 pg/ml u kobiet).^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo- naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. brain natriuretic peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>12}

Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach była zwiększana do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. W przypadku pacjentów z przewidywanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka wynosiła 25 mg podawana co drugą dobę i mogła być zwiększona do 25 mg raz na dobę.<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 13

W badaniu wzięło udział 2737 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo, jako dodatek do terapii podstawowej obejmującej:¹⁴

• leki moczopędne (85%)
• inhibitory ACE (78%)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19%)
• leki beta-adrenolityczne (87%)
• leki przeciwzakrzepowe (88%)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• glikozydy naparstnicy (27%)

Średnia wartość LVEF wynosiła około 26%, a średni czas trwania zespołu QRS około 122 msec. Większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% w związku z niewydolnością serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną serca (CRT).¹⁵

Pierwotny punkt końcowy badania, czyli zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo, co oznacza redukcję ryzyka względnego o 37% (RR 0,63; 95% CI 0,54-0,74; p < 0,001). Wpływ eplerenonu na wyniki pierwotnego punktu końcowego był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach.<sup data-drug="Eplexemid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 16

W zakresie wtórnych punktów końcowych stwierdzono, że:

• zgon z jakiejkolwiek przyczyny odnotowano u 171 uczestników (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz 213 uczestników (15,5%) w grupie placebo, co oznacza redukcję ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI 0,62-0,93; p = 0,008)
• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 147 pacjentów (10,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo, co daje redukcję ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI 0,61-0,94; p = 0,01)

¹⁷

W trakcie badania hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Natomiast hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l, występowała statystycznie rzadziej w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% vs 48,4%, p < 0,0001). ^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 18}

Stosowanie eplerenonu u dzieci i młodzieży

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do 16 lat, n=304) z nadciśnieniem tętniczym, podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę, które powodowały narażenie organizmu podobne jak u pacjentów dorosłych, nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi.¹⁹

W tym badaniu oraz w rocznym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa, w którym uczestniczyło 149 pacjentów w wieku od 5 do 17 lat, profil bezpieczeństwa eplerenonu był podobny jak u pacjentów dorosłych. Nie prowadzono badań nad podawaniem eplerenonu dzieciom z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, ponieważ badanie z udziałem starszych dzieci wykazało brak skuteczności terapeutycznej.²⁰

Należy również podkreślić, że nie przeprowadzono żadnych badań (w tym długoterminowych) dotyczących wpływu eplerenonu na poziom hormonów u dzieci i młodzieży.²¹

Mechanizm działania furosemidu

Furosemid, druga substancja czynna zawarta w leku Eplexemid, działa w całym nefronie z wyjątkiem kanalików dystalnych, przy czym jego główne działanie jest wywierane w ramieniu wstępującym pętli Henlego. Furosemid wykazuje złożony wpływ na krążenie nerkowe, powodując przekierowanie przepływu krwi z obszaru rdzeniowego do kory zewnętrznej.²²

Podstawowym mechanizmem działania furosemidu w nerkach jest hamowanie aktywnego transportu chlorków w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego. W wyniku tego dochodzi do zmniejszenia wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków z nefronu, co prowadzi do wytwarzania hipotonicznego lub izotonicznego moczu. Badania wykazały również, że furosemid wpływa na biosyntezę prostaglandyn (PG), które działają na układ renina-angiotensyna, a także zmienia przepuszczalność kłębuszków nerkowych dla białek surowicy.²³

Stosowanie furosemidu z rysperydonem

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nad rysperydonem, przeprowadzonych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, zaobserwowano wyższą śmiertelność w grupie otrzymującej jednocześnie rysperydon i furosemid (7,3%; średni wiek pacjentów 89 lat, zakres 70-97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie rysperydonem (3,1%; średni wiek 84 lata, zakres 70-96 lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek 80 lat, zakres 67-90 lat).²⁴

Nie ustalono jednoznacznego patomechanizmu, który mógłby wyjaśniać te obserwacje. Warto jednak zauważyć, że podwyższona śmiertelność nie występowała u pacjentów leczonych jednocześnie rysperydonem i innymi diuretykami. Należy zatem zachować szczególną ostrożność i dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu rysperydonu i furosemidu lub innych silnych diuretyków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.²⁵

Należy pamiętać, że odwodnienie stanowi ogólny czynnik ryzyka wpływający na śmiertelność i dlatego u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem należy go szczególnie unikać, niezależnie od stosowanego leczenia.²⁶