Właściwości farmakokinetyczne leku Eplexemid

Eplexemid to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: eplerenon (25 mg lub 50 mg) oraz furosemid (40 mg) w postaci tabletek. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników aktywnych leku, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz ich charakterystykę w szczególnych grupach pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne eplerenonu

Wchłanianie eplerenonu

Biodostępność eplerenonu po podaniu doustnym wynosi 69%. Po przyjęciu tabletki o dawce 100 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 1,5-2 godzinach. Ważną cechą farmakokinetyki eplerenonu jest proporcjonalność parametrów Cmax i AUC (pola pod krzywą stężeń) do dawki w zakresie 10-100 mg, natomiast dla dawek przekraczających 100 mg zależność ta jest mniej niż proporcjonalna. Stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko – w ciągu 2 dni. Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że pokarm nie wpływa na proces wchłaniania eplerenonu.²

Dystrybucja eplerenonu

Eplerenon charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza – około 50% substancji wiąże się z białkami, głównie z alfa-1 kwaśnymi glikoproteinami. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest oceniana na 42-90 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Należy zwrócić uwagę, że eplerenon nie wykazuje wybiórczego wiązania z erytrocytami.³

Metabolizm eplerenonu

Metabolizm eplerenonu zachodzi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Jest to istotna informacja kliniczna ze względu na możliwe interakcje lekowe z inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu. Istotnym jest, że nie zidentyfikowano żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu w ludzkim osoczu.⁴

Eliminacja eplerenonu

Eliminacja eplerenonu zachodzi głównie przez nerki i przewód pokarmowy. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki leku znakowanego izotopem radioaktywnym, około 67% dawki zostało wydalone z moczem, a około 32% z kałem. Mniej niż 5% dawki eplerenonu jest wydalane z moczem i kałem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3-6 godzin, a klirens osoczowy wynosi około 10 l/h.⁵

Farmakokinetyka eplerenonu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, płci i rasy

Badania farmakokinetyczne eplerenonu w dawce 100 mg raz na dobę wykazały pewne różnice w zależności od czynników demograficznych. Farmakokinetyka eplerenonu nie różniła się znamiennie pomiędzy mężczyznami a kobietami, natomiast zaobserwowano istotne różnice związane z wiekiem i rasą:

• U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w stanie stacjonarnym występowały większe wartości Cmax (o 22%) i AUC (o 45%) w porównaniu do młodszych osób (18-45 lat)⁶
• U osób rasy czarnej w stanie stacjonarnym Cmax i AUC były odpowiednio mniejsze o 19% i 26% w porównaniu do osób rasy kaukaskiej⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę eplerenonu u dzieci i młodzieży analizowano na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego uzyskanego z dwóch badań obejmujących 51 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 4-16 lat. Wykazano, że:

• Masa ciała pacjenta ma statystycznie znaczący wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, ale nie na jego klirens⁸
• U pacjentów o większej masie ciała objętość dystrybucji i maksymalne stężenie eplerenonu w surowicy są podobne jak u dorosłych o podobnej masie ciała⁹
• U pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg objętość dystrybucji jest o około 40% niższa niż u typowego dorosłego, natomiast maksymalne stężenie leku w surowicy jest wyższe¹⁰

Leczenie eplerenonem u dzieci i młodzieży rozpoczynano od dawki 25 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia dawki w zależności od wskazań klinicznych. Przy tych dawkach najwyższe stwierdzone stężenie eplerenonu w surowicy pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nie było znacząco wyższe niż u dorosłych, u których leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg raz na dobę.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne prowadzone u pacjentów z różnym nasileniem niewydolności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie wykazały:

• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w stanie stacjonarnym AUC i Cmax były większe odpowiednio o 38% i 24% w porównaniu do zdrowych ochotników¹²
• U pacjentów poddawanych hemodializie AUC i Cmax były mniejsze odpowiednio o 26% i 3% w porównaniu do zdrowych ochotników¹³
• Nie zaobserwowano zależności pomiędzy klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny¹⁴
• Eplerenon nie jest eliminowany drogą hemodializy¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę eplerenonu badano także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) Cmax w stanie stacjonarnym i AUC były większe odpowiednio o 3,6% i 42% w porównaniu do osób bez niewydolności wątroby¹⁶
• Stosowanie eplerenonu nie było badane u osób z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego jest przeciwwskazane w tej grupie chorych¹⁷

Niewydolność serca

Badania farmakokinetyczne eplerenonu w dawce 50 mg u chorych z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) wykazały:

• W porównaniu do zdrowych ochotników w tym samym wieku, o takiej samej masie ciała i tej samej płci, w stanie stacjonarnym AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością serca były większe odpowiednio o 38% i 30%¹⁸
• Populacyjna analiza farmakokinetyczna eplerenonu oparta o podgrupę chorych z badania EPHESUS wskazuje, że klirens eplerenonu u chorych z niewydolnością serca był podobny do klirensu u osób zdrowych¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne furosemidu

Wchłanianie furosemidu

Furosemid jest słabym kwasem karboksylowym, który występuje głównie w zdysocjowanej postaci w przewodzie pokarmowym. Charakteryzuje się specyficznym profilem wchłaniania:

• Jest szybko, ale niecałkowicie wchłaniany (60-70%) po podaniu doustnym²⁰
• Działanie utrzymuje się do czterech godzin²¹
• Optymalne miejsce wchłaniania znajduje się w górnym odcinku dwunastnicy z pH 5,0²²
• Okres półtrwania w osoczu jest dwufazowy z końcową fazą eliminacji około 1,5 godziny²³

Dystrybucja furosemidu

Furosemid charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – wiąże się w 99% z albuminą. Ważne jest to, że furosemid przenika przez barierę łożyskową oraz przenika do mleka, co ma znaczenie kliniczne w przypadku stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.²⁴

Metabolizm furosemidu

Furosemid w niewielkim stopniu ulega biotransformacji, co oznacza, że większość dawki jest dostępna w postaci niezmienionej substancji czynnej.²⁵

Eliminacja furosemidu

Proces eliminacji furosemidu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Furosemid jest wydalany głównie z moczem, przez nerki (80-90%), w dużym stopniu w postaci niezmienionej²⁶
• W niewielkiej ilości jest wydalany również z żółcią, a 10-15% aktywności można odzyskać w kale²⁷
• Pozanerkowe wydalanie jest znacznie zwiększone w przypadku niewydolności nerek²⁸
• Bez względu na drogę podania, 69-97% aktywności dawki znakowanej promieniotwórczo jest wydalane w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu furosemidu²⁹

Farmakokinetyka furosemidu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

W przypadku chorób wątroby zmniejsza się wydalanie furosemidu z żółcią. Zaburzenia czynności nerek wpływają na eliminację furosemidu w następujący sposób:

• Zaburzenia czynności nerek wynoszące do 50% powodują niewielki wpływ na szybkość eliminacji furosemidu³⁰
• Przy mniej niż 20% pozostałej wydolności nerek czas eliminacji furosemidu ulega wydłużeniu³¹

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku eliminacja furosemidu jest opóźniona, co jest związane z występującym u tych pacjentów pewnym stopniem zaburzeń czynności nerek.³²

Noworodki

U noworodków obserwowane jest długotrwałe działanie moczopędne furosemidu, co jest prawdopodobnie spowodowane niedojrzałą czynnością kanalików nerkowych.³³

Tabela parametrów farmakokinetycznych składników leku Eplexemid