Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku pantoprazol

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu pochodzą z szeregu badań nieklinicznych, które dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku. Konwencjonalne badania farmakologiczne oceniające bezpieczeństwo stosowania, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczność nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu pantoprazolu w dawkach terapeutycznych¹.

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach wykazano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u badanych szczurów zaobserwowano występowanie brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku. Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka pod wpływem podstawionych benzoimidazoli (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Ustalono, że jest to reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy krwi, które występują u szczurów podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami pantoprazolu².

W dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano również zwiększoną ilość przypadków guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to tłumaczone jest dużą szybkością metabolizmu pantoprazolu w wątrobie u tych gatunków gryzoni³.

U szczurów otrzymujących najwyższe dawki pantoprazolu (200 mg/kg mc.) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów jest związane ze zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Biorąc pod uwagę, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są znacznie niższe, nie oczekuje się żadnych działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego⁴.

Badania toksyczności rozwojowej

W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, przeprowadzonych w celu oceny rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Obserwowane efekty obejmowały:

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Efekty te wystąpiły przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Istotne jest jednak, że pod koniec fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do odwracalności po okresie rekonwalescencji bez podawania leku⁵.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie w przypadku młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co szacunkowo odpowiada niemowlętom w wieku do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznane⁶.

Wcześniejsze badanie u szczurów w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieco mniejszych dawek pantoprazolu, nie wykazało żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg mc., w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg mc. zastosowanej w późniejszym badaniu⁷.

Płodność, teratogenność i przenikanie przez łożysko

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono jego działania teratogennego⁸. Natomiast badania u szczurów dotyczące przenikania przez barierę łożyskową wykazały zwiększone przenikanie pantoprazolu do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W wyniku tego stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem⁹.

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych