Właściwości farmakodynamiczne
Nexium 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Nexium 40 mg

Ezomeprazol, substancja czynna produktu leczniczego Nexium 40 mg (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów pompy protonowej (IPP) stosowanych w leczeniu zaburzeń związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego (kod ATC: A02BC05). Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, charakteryzującym się podobnymi właściwościami farmakodynamicznymi jak jego drugi izomer (R).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ezomeprazolu opiera się na jego chemicznych właściwościach jako słabej zasady. W kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych żołądka ezomeprazol osiąga wysokie stężenie i ulega przekształceniu do postaci aktywnej. W tej formie hamuje aktywność enzymu H+/K+-ATP-azy, czyli tzw. pompy protonowej. Efektem tego działania jest zahamowanie zarówno podstawowego, jak i stymulowanego wydzielania kwasu solnego w żołądku.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały znaczący wpływ ezomeprazolu na pH wewnątrzżołądkowe. U pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku po 5-dniowym podawaniu ezomeprazolu w dawce 20 mg lub 40 mg (doustnie), pH w żołądku utrzymuje się powyżej 4 przez średnio odpowiednio 13 i 17 godzin w ciągu doby. Efekt ten jest niezależny od drogi podania leku (doustnej czy dożylnej).³

Wykazano również istotną korelację między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją na ezomeprazol, gdzie jako parametr zastępczy dla stężeń w osoczu wykorzystano AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu).⁴

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, podanie ezomeprazolu w dawce 80 mg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, a następnie kontynuowanie leczenia ciągłym wlewem dożylnym w dawce 8 mg/godzinę przez 23,5 godziny, skutkowało utrzymaniem pH w żołądku powyżej 4 średnio przez 21 godzin, a pH powyżej 6 przez 11-13 godzin w ciągu doby.⁵

Skuteczność kliniczna

Refluksowe zapalenie przełyku

Badania kliniczne dotyczące skuteczności ezomeprazolu w leczeniu refluksowego zapalenia przełyku wykazały, że przy stosowaniu dawki 40 mg doustnie wygojenie zmian zapalnych następuje u około 78% pacjentów po 4 tygodniach terapii, a po 8 tygodniach leczenia odsetek ten wzrasta do 93%.⁶

Krwawienie z wrzodu żołądka

Skuteczność dożylnego ezomeprazolu w zapobieganiu ponownemu krwawieniu z wrzodu żołądka została potwierdzona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Pacjentów z endoskopowo potwierdzonym krwawieniem z wrzodu żołądka, zakwalifikowanym według skali Forrest jako:⁷

• Ia – 9% pacjentów
• Ib – 43% pacjentów
• IIa – 38% pacjentów
• IIb – 10% pacjentów

zrandomizowano do grupy otrzymującej Nexium w roztworze do wlewów dożylnych (n=375) lub do grupy otrzymującej placebo (n=389). Po endoskopowym opanowaniu krwawienia pacjenci z grupy badanej otrzymywali 80 mg ezomeprazolu we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, a następnie wlew ciągły w dawce 8 mg/godzinę przez 72 godziny. Grupa kontrolna otrzymywała placebo. Po tym okresie wszyscy pacjenci otrzymywali Nexium doustnie w dawce 40 mg przez kolejne 27 dni w celu zmniejszenia wydzielania kwasu.⁸

Wyniki badania wykazały, że ponowne krwawienie w ciągu pierwszych 3 dni wystąpiło u 5,9% pacjentów leczonych ezomeprazolem dożylnie w porównaniu do 10,3% pacjentów w grupie placebo. Po 30 dniach leczenia częstość ponownego krwawienia wynosiła 7,7% w grupie leczonej Nexium dożylnie w porównaniu do 13,6% w grupie placebo.⁹

Efekty endokrynologiczne i długotrwałe stosowanie

Podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej, w tym ezomeprazolem, stężenie gastryny w surowicy ulega zwiększeniu w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Podobnie obserwuje się zwiększenie stężenia chromograniny A (CgA) z powodu zmniejszenia kwaśności wewnątrzżołądkowej. Zjawisko to ma istotne znaczenie diagnostyczne, ponieważ podwyższone stężenie CgA może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych.¹⁰

Zgodnie z dostępnymi danymi, w przypadku konieczności oznaczenia stężenia CgA, leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać na okres od 5 dni do 2 tygodni przed dokonaniem pomiaru. Pozwala to na powrót stężenia CgA, mylnie zwiększonego wskutek leczenia IPP, do zakresu referencyjnego.¹¹

Długotrwałe stosowanie ezomeprazolu u dorosłych i dzieci wiąże się z obserwowanym zwiększeniem liczby komórek ECL (enterochromaffinopodobnych), co najprawdopodobniej jest spowodowane zwiększonym stężeniem gastryny w surowicy. Zmiany te nie mają jednak znaczenia klinicznego.¹²

Podczas długotrwałej terapii produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku zgłaszano większą częstość występowania torbieli gruczołowych żołądka. Są to zmiany o charakterze fizjologicznym, będące konsekwencją znacznego zahamowania wydzielania kwasu, mają charakter łagodny i uważa się je za przemijające.¹³

Ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego

Zmniejszenie kwaśności soku żołądkowego, niezależnie od przyczyny (w tym po zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej), prowadzi do zwiększenia ilości fizjologicznej flory bakteryjnej w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej może wiązać się z nieznacznie podwyższonym ryzykiem zakażeń przewodu pokarmowego, w tym:¹⁴

• bakteriami z rodzaju Salmonella
• bakteriami z rodzaju Campylobacter
• u pacjentów hospitalizowanych – bakteriami z gatunku Clostridium difficile

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ezomeprazolu u dzieci zostały ocenione w kilku badaniach klinicznych:

Badanie u dzieci w wieku 1-11 miesięcy

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo przeprowadzonym u 98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy z objawami GERD (refluksowej choroby przełyku) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ezomeprazolu podawanego doustnie w dawce 1 mg/kg masy ciała raz na dobę. Leczenie prowadzono przez 2 tygodnie w fazie otwartej, a następnie 80 pacjentów włączono do dodatkowej 4-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą i odstawieniem leku. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą placebo a grupą otrzymującą ezomeprazol w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do zaprzestania terapii z powodu nasilenia objawów.¹⁵

Badanie u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo przeprowadzonym u 52 pacjentów w wieku poniżej 1 miesiąca z objawami GERD oceniano skuteczność i bezpieczeństwo ezomeprazolu podawanego doustnie w dawce 0,5 mg/kg masy ciała raz na dobę przez minimum 10 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą otrzymującą ezomeprazol a grupą placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego, którym była zmiana częstości występowania objawów GERD względem stanu wyjściowego.<sup data-drug="Nexium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku 16

Wpływ na pH przełyku u dzieci

Wyniki badań z udziałem dzieci wykazały, że ezomeprazol w dawkach 0,5 mg/kg masy ciała oraz 1,0 mg/kg masy ciała u dzieci w wieku odpowiednio poniżej 1 miesiąca oraz od 1 do 11 miesięcy skutecznie zmniejsza średni odsetek czasu, w którym pH wewnątrz przełyku utrzymuje się na poziomie poniżej 4. Profil bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej okazał się być podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.<sup data-drug="Nexium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki badań z udziałem dzieci wykazały również, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg masy ciała oraz 1,0 mg/kg masy ciała u dzieci w wieku odpowiednio < 1 miesiąca oraz od 1 do 11 miesięcy, zmniejszają średni odsetek czasu, w którym pH wewnątrz przełyku utrzymuje się na poziomie 17

Długotrwałe stosowanie u dzieci

W badaniu przeprowadzonym u dzieci z objawami GERD (w wieku od poniżej 1 roku do 17 lat) długotrwale leczonych inhibitorami pompy protonowej, u 61% pacjentów stwierdzono niewielkiego stopnia hiperplazję komórek ECL. Nie miała ona jednak istotności klinicznej i nie prowadziła do rozwoju zanikowego nieżytu żołądka ani guzów o charakterze rakowiaka.<sup data-drug="Nexium" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu u dzieci z objawami GERD (w wieku od 18