Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu obejmują złożone procesy dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych aspektów farmakokinetyki ezomeprazolu na podstawie danych klinicznych.¹

Dystrybucja

Ezomeprazol po podaniu do organizmu ulega dystrybucji w tkankach. Pozorna objętość dystrybucji ezomeprazolu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 97%.²

Metabolizm

Ezomeprazol podlega całkowitemu metabolizmowi w wątrobie za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie jest polimorficzna postać izoenzymu CYP2C19, która przeprowadza reakcje hydroksylacji i demetylacji ezomeprazolu. Druga droga metaboliczna przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, odpowiedzialnego za powstawanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, która stanowi główny metabolit obecny w osoczu.³

Polimorfizm genetyczny a metabolizm ezomeprazolu

Metabolizm ezomeprazolu wykazuje zróżnicowanie w zależności od polimorfizmu genetycznego dotyczącego izoenzymu CYP2C19. Około 2,9 ± 1,5% populacji to osoby wolno metabolizujące, u których występuje brak czynnej postaci izoenzymu CYP2C19. W tej grupie pacjentów metabolizm ezomeprazolu zachodzi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4. Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie, u osób wolno metabolizujących średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 100% większa niż u pacjentów szybko metabolizujących (z czynną postacią izoenzymu CYP2C19). Średnie maksymalne stężenie leku w surowicy u pacjentów wolno metabolizujących jest większe o około 60%. Podobne różnice obserwowano po dożylnym podaniu ezomeprazolu. Warto podkreślić, że zaobserwowane różnice nie mają wpływu na zalecane dawkowanie ezomeprazolu.⁴

Eliminacja

Parametry eliminacji ezomeprazolu zostały określone głównie u osób z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19 (tzw. szybko metabolizujących). Całkowity klirens osoczowy ezomeprazolu wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu dawki leku i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu, po wielokrotnym podaniu raz na dobę, wynosi około 1,3 godziny.⁵

Przy podawaniu raz na dobę ezomeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek, bez tendencji do kumulacji leku. Główne metabolity ezomeprazolu nie wywierają wpływu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Prawie 80% dawki ezomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej.⁶

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje cechy nieliniowości. Całkowita powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku. To zjawisko zależy od dawki i ma charakter nieliniowy. Nieliniowość wynika ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia oraz zmniejszenia klirensu układowego, co jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem aktywności enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.⁷

Różnice farmakokinetyczne w zależności od drogi podania

Porównanie parametrów farmakokinetycznych ezomeprazolu w zależności od drogi podania wskazuje na istotne różnice w biodostępności. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 μmol/l. Dla porównania, po podaniu podobnych dawek doustnie średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 4,6 μmol/l. Po podaniu dożylnym stwierdzono mniejsze (o około 30%) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z podaniem doustnym.⁸

Po dożylnym podaniu ezomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg na godzinę i 8 mg na godzinę) przez 23,5 godziny, występuje zwiększenie całkowitej ekspozycji zależne liniowo od dawki.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Obserwuje się różnice w farmakokinetyce ezomeprazolu zależne od płci. Po podaniu doustnym, pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu, średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę tej różnicy międzypłciowej nie obserwowano. Podobne różnice były obserwowane po dożylnym podaniu ezomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie mają wpływu na dawkowanie ezomeprazolu.¹⁰

Upośledzenie czynności wątroby

Stopień upośledzenia czynności wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę ezomeprazolu:

• U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem czynności wątroby metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony.¹¹
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tempo metabolizmu jest znacząco zmniejszone, co powoduje podwojenie całkowitej ekspozycji na ezomeprazol.¹²

Konsekwencje kliniczne tych zmian obejmują konieczność modyfikacji dawkowania:

• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 20 mg.¹³
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i krwawieniem z wrzodu, po podaniu 80 mg ezomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/godzinę produktu podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godzin.¹⁴

Pomimo tych zmian, podczas podawania leku raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu lub jego głównych metabolitów.¹⁵

Upośledzenie czynności nerek

Nie prowadzono szczegółowych badań oceniających stosowanie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, a nie samego leku w niezmienionej postaci, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu.¹⁶

Osoby w wieku podeszłym

Wiek pacjenta nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne ezomeprazolu. U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie ulega znaczącym zmianom.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ezomeprazolu badano w populacji pediatrycznej w randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym. Lek podawano przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Do badania włączono 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z czego 50 pacjentów (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i zostało poddanych ocenie farmakokinetyki ezomeprazolu.¹⁸

Farmakokinetyka ezomeprazolu w populacji pediatrycznej

* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i < 44 ukończonych tygodni, gdzie skorygowany wiek jest sumą wieku ciążowego oraz czasu od porodu w ukończonych tygodniach.
** Dwóch pacjentów wyłączono, z których 1 pacjent był najprawdopodobniej osobą wolno metabolizującą a 1 pacjent był jednocześnie leczony inhibitorem izoenzymu CYP3A4.<sup data-drug="Nexium" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i 19

Wpływ czasu wlewu na parametry farmakokinetyczne u dzieci

Modelowanie farmakokinetyczne wykazało, że czas wlewu dożylnego ezomeprazolu u dzieci ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne. Prognozy oparte na modelu wskazują, że Css,max po podaniu dożylnym ezomeprazolu we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym ulegnie przeciętnemu zmniejszeniu odpowiednio o 37% do 49%, 54% do 66% oraz 61% do 72% we wszystkich przedziałach wiekowych i grupach dawkowych, w porównaniu z podaniem drogą dożylnego wstrzyknięcia trwającego 3 minuty.²⁰