Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ezomeprazol, jako składnik aktywny produktu Nexium 40 mg, może wchodzić w interakcje z wieloma innymi lekami. Interakcje te mogą mieć istotne znaczenie kliniczne i wymagać modyfikacji dawkowania lub monitorowania stanu pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów oraz zaleceń klinicznych.¹

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Ezomeprazol może wywierać wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych produktów leczniczych poprzez kilka mechanizmów. Najważniejsze z nich to zmiana pH żołądkowego oraz hamowanie aktywności enzymu CYP2C19.²

Interakcje z inhibitorami proteaz

Inhibitory proteaz mogą wchodzić w interakcje z ezomeprazolem, podobnie jak z omeprazolem. Mechanizm tych interakcji jest złożony i nie w każdym przypadku w pełni poznany. Zwiększenie pH wewnątrzżołądkowego podczas leczenia zmienia wchłanianie inhibitorów proteaz, a innym możliwym mechanizmem jest hamowanie aktywności CYP2C19.³

W przypadku atazanawiru i nelfinawiru obserwowano znaczące zmniejszenie ich stężeń w surowicy podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu, równoległe stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a równoległe stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.⁴

Szczegółowe badania wykazały, że równoległe stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na atazanawir (w przybliżeniu 75% zmniejszenie AUC, Cmax oraz Cmin). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało tego efektu. Podobnie, jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg raz na dobę) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na atazanawir o około 30%.⁵

Interakcje z takrolimusem

W przypadku jednoczesnego podawania ezomeprazolu z takrolimusem obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Zaleca się kontrolowanie stężenia takrolimusu w surowicy oraz czynności nerek (klirens kreatyniny) i w zależności od potrzeby dostosowanie dawki takrolimusu.⁶

Interakcje z lekami, których wchłanianie jest zależne od pH

Podczas leczenia ezomeprazolem i innymi inhibitorami pompy protonowej supresja kwasu żołądkowego może istotnie wpływać na wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od pH soku żołądkowego. Obserwowane efekty obejmują:⁷

• Zmniejszone wchłanianie: ketokonazol, itrakonazol, erlotynib – w tych przypadkach może być konieczne monitorowanie skuteczności terapii⁸
• Zwiększone wchłanianie: digoksyna – jednoczesne stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg na dobę oraz digoksyny u zdrowych osób zwiększało biodostępność digoksyny o 10% (do 30% u 2 na 10 osób). Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania ezomeprazolu w dużych dawkach pacjentom w podeszłym wieku, gdyż może to prowadzić do przedawkowania digoksyny. W takich przypadkach należy kontrolować terapeutyczne działanie digoksyny.⁹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje aktywność CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego ezomeprazol. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C19 może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, potencjalnie prowadząc do nasilenia ich działania lub działań niepożądanych.¹⁰

Do leków metabolizowanych przez CYP2C19, które mogą wchodzić w interakcje z ezomeprazolem, należą: diazepam, cytalopram, imipramina, klomipramina, fenytoina i inne. Efekt hamowania CYP2C19 może być szczególnie nasilony przy dożylnym stosowaniu ezomeprazolu.¹¹

Interakcje z diazepamem

Jednoczesne podanie ezomeprazolu doustnie w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu będącego substratem dla enzymu CYP2C19. Może to prowadzić do zwiększonego i przedłużonego działania diazepamu.¹²

Interakcje z fenytoiną

U pacjentów z padaczką jednoczesne doustne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg i fenytoiny powoduje zwiększenie minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu przy rozpoczynaniu oraz kończeniu leczenia ezomeprazolem, aby uniknąć potencjalnego przedawkowania lub utraty skuteczności leczenia przeciwpadaczkowego.¹³

Interakcje z worykonazolem

Worykonazol, jako substrat enzymu CYP2C19, wykazuje interakcje z omeprazolem, który zwiększa Cmax i AUCτ worykonazolu odpowiednio o 15% i 41% przy dawce 40 mg omeprazolu na dobę. Te same interakcje należy brać pod uwagę przy stosowaniu ezomeprazolu.¹⁴

Interakcje z cylostazolerm

Zarówno omeprazol, jak i ezomeprazol hamują aktywność CYP2C19, co ma wpływ na metabolizm cylostazolu. Omeprazol w dawce 40 mg powodował zwiększenie Cmax i AUC dla cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a dla jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%. Podobnych efektów można spodziewać się przy stosowaniu ezomeprazolu.¹⁵

Interakcje z cyzaprydem

Podanie zdrowym ochotnikom ezomeprazolu doustnie w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem spowodowało zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenie-czas (AUC) o 32% dla cyzaprydu oraz wydłużenie okresu półtrwania cyzaprydu o 31%. Nie zaobserwowano jednak istotnego wzrostu stężenia maksymalnego (Cmax) cyzaprydu w surowicy. Obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu QTc, które nie ulegało dalszemu zwiększeniu podczas stosowania cyzaprydu łącznie z ezomeprazolem.¹⁶

Interakcje z warfaryną

W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania doustnie ezomeprazolu w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych warfaryną wartości czasu krzepnięcia mieściły się w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak podczas stosowania ezomeprazolu doustnie w praktyce klinicznej zaobserwowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany). Zaleca się kontrolowanie współczynnika INR w chwili rozpoczynania i kończenia podawania ezomeprazolu pacjentom leczonym warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny, aby uniknąć potencjalnych powikłań krwotocznych.¹⁷

Interakcje z klopidogrelem

Wyniki badań prowadzonych u zdrowych ochotników wskazują na farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) interakcje pomiędzy klopidogrelem (300 mg – dawka nasycająca/75 mg/dobę – dawka podtrzymująca) a ezomeprazolem (40 mg/dobę, doustnie), co skutkuje:¹⁸

• Obniżeniem ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o średnio 40%
• Obniżeniem maksymalnego zahamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek o 14%

W innym badaniu, porównującym wpływ terapii skojarzonej klopidogrelu z ezomeprazolem 20 mg oraz kwasem acetylosalicylowym (ASA) 81 mg i klopidogrelu w monoterapii, zaobserwowano obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o blisko 40% w grupie stosującej leczenie skojarzone. Nie zaobserwowano jednak różnic w maksymalnym zahamowaniu agregacji płytek między obiema grupami.¹⁹

Dotychczasowe wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu tej interakcji na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W celu zachowania szczególnej ostrożności zaleca się zaniechanie jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ezomeprazolu.²⁰

Leki niewykazujące istotnych interakcji

Badania kliniczne wykazały, że ezomeprazol nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących leków:²¹

• Amoksycylina
• Chinidyna
• Naproksen
• Rofekoksyb

W badaniach służących ocenie jednoczesnego stosowania ezomeprazolu oraz naproksenu lub rofekoksybu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w badaniach krótkoterminowych.²²

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Interakcje z inhibitorami CYP2C19 i CYP3A4

Ezomeprazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z lekami hamującymi aktywność tych enzymów może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na ezomeprazol:²³

• Klarytromycyna (inhibitor CYP3A4) w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowała podwojenie ekspozycji na ezomeprazol (AUC).²⁴
• Jednoczesne podanie ezomeprazolu oraz inhibitora zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 może powodować ponad dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ezomeprazol.²⁵
• Worykonazol (inhibitor CYP2C19 i CYP3A4) zwiększał AUCτ omeprazolu o 280%.²⁶

Zmiana dawkowania ezomeprazolu zwykle nie jest wymagana w tych sytuacjach. Należy jednak rozważyć modyfikację dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz w przypadku, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.²⁷

Interakcje z induktorami CYP2C19 i CYP3A4

Produkty lecznicze, które indukują aktywność CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu izoenzymów (jak np. ryfampicyna i preparaty zawierające ziele dziurawca) mogą powodować zmniejszenie stężenia ezomeprazolu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej ezomeprazolu.²⁸

Interakcje ezomeprazolu z alkoholem

Alkohol może wchodzić w interakcje z ezomeprazolem na kilka sposobów, choć interakcje te nie są tak znaczące jak w przypadku niektórych innych leków. Najważniejsze aspekty do rozważenia to:

• Alkohol może nasilać drażniące działanie na błonę śluzową żołądka, co może częściowo niwelować ochronne działanie ezomeprazolu
• Alkohol i ezomeprazol są metabolizowane przez wątrobę, co może teoretycznie prowadzić do rywalizacji o systemy enzymatyczne, szczególnie przy długotrwałym spożywaniu alkoholu
• Osoby z chorobami wątroby powinny zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu i alkoholu, gdyż może to zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych

Ogólnie zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia ezomeprazolem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, refluksowym zapaleniem przełyku lub innymi schorzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Tabela interakcji ezomeprazolu