Właściwości farmakokinetyczne mykofenolanu mofetylu

Mykofenolan mofetylu (MMF) wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się specyficznymi procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych etapów przemian leku w organizmie, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie mykofenolanu mofetylu

Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i znacznemu wchłanianiu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki tego leku jest jego całkowite przekształcenie do aktywnego metabolitu – kwasu mykofenolowego (MPA) – jeszcze przed osiągnięciem krążenia ogólnego. Istnieje udokumentowana korelacja pomiędzy działaniem immunosupresyjnym mykofenolanu mofetylu (hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki) a stężeniem MPA w organizmie.²

Doustna postać leku charakteryzuje się wysoką biodostępnością, która wynosi średnio 94% w porównaniu do formy dożylnej (mierzona jako pole pod krzywą stężenia – AUC dla MPA). Należy zwrócić uwagę na fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na całkowitą wielkość wchłaniania mykofenolanu mofetylu (AUC dla MPA) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących dawkę 1,5 g dwa razy na dobę. Jednakże pokarm powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax) o około 40%.³

Istotne jest, że po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenia samego mykofenolanu mofetylu w osoczu ze względu na jego szybką i całkowitą konwersję do MPA.⁴

Dystrybucja w organizmie

Charakterystycznym zjawiskiem w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu jest występowanie drugiego szczytu stężenia MPA w osoczu po około 6-12 godzinach od momentu podania produktu. Jest to wynik krążenia jelitowo-wątrobowego, które odgrywa istotną rolę w farmakokinetyce tego leku. Znaczenie tego procesu potwierdza zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40% na skutek jednoczesnego podania kolestyraminy (4 g trzy razy na dobę), która wiąże kwasy żółciowe i zaburza recyrkulację jelitowo-wątrobową.⁵

Aktywny metabolit MPA w stężeniach istotnych klinicznie wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągające 97%.⁶

W dystrybucji MPA uczestniczy kilka systemów transporterowych, które determinują jego rozmieszczenie w organizmie. Są to:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs)
• Białko 2 oporności wielolekowej (MRP2)
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – biorące udział w wydzielaniu glukuronidów z kwasami żółciowymi
• Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) – z ograniczonym udziałem, głównie w procesie wchłaniania

Dodatkowo, w nerkach MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silne interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.⁷

Metabolizm mykofenolanu mofetylu

Metabolizm MPA zachodzi głównie przy udziale transferazy glukuronowej, a dokładniej jej izoformy UGT1A9. W wyniku tego procesu powstaje nieaktywny fenolowy glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG), który jest głównym metabolitem. Co istotne, in vivo MPAG ulega konwersji z powrotem do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego, co przyczynia się do utrzymania aktywności farmakologicznej leku.⁸

Oprócz MPAG, w mniejszych ilościach powstaje również acyloglukuronid (AcMPAG), który w przeciwieństwie do MPAG wykazuje aktywność farmakologiczną. Przypisuje mu się odpowiedzialność za niektóre działania niepożądane związane z terapią mykofenolanem mofetylu, takie jak biegunka czy leukopenia.⁹

Wydalanie z organizmu

Po doustnym podaniu mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem, całość podanej dawki ulega wydaleniu z organizmu następującymi drogami:

• 93% w moczu
• 6% z kałem

Tylko niewielka ilość substancji czynnej (mniej niż 1% dawki) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej jako MPA. Zdecydowana większość dawki (około 87%) jest eliminowana z moczem w postaci metabolitu MPAG.<sup data-drug="Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Niewielka ilość substancji czynnej (10

W kontekście eliminacji przy użyciu metod zewnątrzustrojowych, należy zauważyć, że w stężeniach występujących w warunkach klinicznych, ani MPA, ani MPAG nie są usuwane metodą hemodializy. Jednakże przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (powyżej 100 μg/ml) możliwe jest usunięcie niewielkich ilości tego związku podczas hemodializy.^{100 μg/ml) niewielkie ilości tego związku mogą być usuwane metodą hemodializy.”>11}

Istotny wpływ na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu mają sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak kolestyramina. Poprzez oddziaływanie na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, substancje te znacząco zmniejszają wartość AUC dla MPA.¹²