Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mykofenolan mofetylu, jako lek immunosupresyjny, wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania oraz regularnego monitorowania pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń i środków ostrożności związanych z jego stosowaniem.¹

Ryzyko nowotworów

Pacjenci poddawani terapii skojarzonej z użyciem mykofenolanu mofetylu są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chorób nowotworowych, szczególnie:

• Chłoniaków – występujących częściej u osób poddawanych długotrwałej immunosupresji
• Nowotworów złośliwych skóry – związanych z obniżoną odpornością organizmu

Ryzyko to jest bardziej związane z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż z konkretnym lekiem.²

W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju nowotworów skóry należy podjąć następujące środki ostrożności:

• Ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV
• Noszenie odzieży ochronnej podczas przebywania na słońcu
• Stosowanie kremów z wysokim filtrem przeciwsłonecznym

³

Zwiększone ryzyko zakażeń

Leczenie mykofenolanem mofetylu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia różnych typów zakażeń, które mogą mieć poważny, a nawet śmiertelny przebieg:⁴

• Zakażenia oportunistyczne – bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze
• Posocznica – stan zagrożenia życia wymagający natychmiastowej interwencji
• Reaktywacja latentnych zakażeń wirusowych – szczególnie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
• Zakażenia poliomawirusami – w tym nefropatia związana z wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów będących nosicielami wirusów zapalenia wątroby typu B lub C, u których może dojść do reaktywacji infekcji podczas stosowania leków immunosupresyjnych.⁵ Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej, zwłaszcza u pacjentów z pogorszeniem czynności nerek lub objawami neurologicznymi.⁶

W kontekście zakażenia COVID-19 należy pamiętać, że kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, co może prowadzić do zwiększonego nasilenia objawów COVID-19. W takich przypadkach należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁷

Hipogammaglobulinemia i powikłania płucne

U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi obserwowano hipogammaglobulinemię z nawracającymi zakażeniami. W niektórych przypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała normalizację stężenia IgG w surowicy.⁸

Zalecane jest:

• Oznaczenie stężenia immunoglobulin w surowicy u pacjentów z nawracającymi zakażeniami
• W przypadku utrzymującej się, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii – podjęcie odpowiednich działań terapeutycznych, uwzględniając cytostatyczne działanie kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B

⁹

Istnieją doniesienia o występowaniu rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny spowodowała poprawę funkcji układu oddechowego.¹⁰ Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim działaniem na płuca.

Odnotowano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem.¹¹ Zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów, u których rozwijają się uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność.¹²

Monitorowanie hematologiczne

Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu wymagają regularnego monitorowania parametrów hematologicznych ze względu na ryzyko neutropenii, która może być związana z:¹³

• Działaniem samego mykofenolanu mofetylu
• Leczeniem skojarzonym z innymi lekami immunosupresyjnymi
• Zakażeniami wirusowymi
• Współistnieniem powyższych czynników

Schemat monitorowania morfologii krwi:¹⁴

W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 10³/μl), należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu.¹⁵

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA, nie jest znany.¹⁶ Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu należy wprowadzać, dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu.¹⁷

Edukacja pacjenta

Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali:

• Wszelkie objawy zakażenia
• Niespodziewane powstawanie siniaków
• Krwawienia
• Jakiekolwiek inne objawy niewydolności szpiku kostnego

¹⁸

Pacjentów należy również poinformować o:¹⁹

• Potencjalnie zmniejszonej skuteczności szczepień podczas leczenia
• Konieczności unikania szczepionek żywych atenuowanych
• Możliwości przyjmowania szczepionek przeciw grypie (zgodnie z krajowymi wytycznymi)

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji. Z tego powodu lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego.²⁰

Przeciwwskazania metaboliczne

Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), występującym w zespołach:²¹

• Lescha-Nyhana
• Kelleya-Seegmillera

Interakcje lekowe

Należy zachować szczególną ostrożność podczas:²²

• Zmiany leczenia ze schematów zawierających leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cyklosporyna) na schematy z lekami pozbawionymi tego wpływu (np. takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie – może to spowodować zmianę ogólnoustrojowego stężenia MPA
• Stosowania leków wpływających na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki) – mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu i skuteczność mykofenolanu mofetylu

W przypadku pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodanie lub odstawienie leku wchodzącego w interakcje) zalecane jest monitorowanie stężenia MPA podczas zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie).²³

Mykofenolanu mofetylu nie należy podawać jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane.²⁴ Nie ustalono również stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu z syrolimusem.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku może występować większe niż u osób młodszych ryzyko działań niepożądanych, takich jak:²⁶

• Zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV)
• Krwawienia z przewodu pokarmowego
• Obrzęk płuc

Działanie teratogenne

Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano:²⁷

• Przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%)
• Wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%)

Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.²⁸

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi antykoncepcji i testów ciążowych przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem.²⁹

Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan:³⁰

• Zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko
• Rozumieją konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji
• Wiedzą o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży

Antykoncepcja

Ze względu na udokumentowane duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia.³¹ Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu, chyba że wybraną formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.³²

Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.³³

Materiały edukacyjne

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylu i dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podmiot odpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne.³⁴ Materiały te mają na celu:

• Podkreślenie ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu
• Dostarczenie informacji o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia
• Podkreślenie konieczności wykonywania testów ciążowych

Lekarz powinien przedstawić kobietom w wieku rozrodczym i, jeśli to wskazane, mężczyznom pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży.³⁵

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci stosujący mykofenolan mofetylu powinni przestrzegać następujących zaleceń:³⁶

• Nie powinni być dawcami krwi w trakcie leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po odstawieniu leku
• Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia lub przez 90 dni po odstawieniu leku

Informacje o zawartości sodu

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁷