Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania mykofenolanu mofetylu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. Kompleksowe badania obejmowały ocenę potencjału rakotwórczego, genotoksycznego, wpływu na płodność oraz toksyczności ogólnej w modelach zwierzęcych.¹

Badania potencjału rakotwórczego

W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego, mimo że narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było znacząco wyższe niż u ludzi. Największa dawka oceniana w badaniach powodowała około 2-3 razy większe narażenie ogólnoustrojowe (AUC lub Cmax) w porównaniu z narażeniem występującym u pacjentów po przeszczepieniu nerek otrzymujących zalecaną dawkę kliniczną (2 g na dobę). W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, narażenie zwierząt było 1,3-2 razy większe niż u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę kliniczną (3 g na dobę).²

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności mykofenolanu mofetylu. Dwa testy wykazały zdolność leku do wywoływania aberracji chromosomalnych: test in vitro na komórkach chłoniaka u myszy oraz test mikrojąderkowy in vivo w komórkach szpiku kostnego myszy. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym mechanizmem działania leku, czyli hamowaniem syntezy nukleotydów we wrażliwych komórkach. Należy jednak podkreślić, że inne testy in vitro ukierunkowane na wykrywanie mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.³

Wpływ na płodność

Badania wpływu mykofenolanu mofetylu na płodność wykazały różnice w zależności od płci zwierząt:

• Płodność samców – Mykofenolan mofetylu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców szczura. Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było 2-3 razy większe od narażenia klinicznego po zastosowaniu dawki 2 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większe od narażenia po zastosowaniu dawki 3 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.⁴
• Płodność samic – Badania wykazały, że dawki doustne 4,5 mg/kg mc./dobę powodowały wady wrodzone u potomstwa w pierwszym pokoleniu, w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie, przy braku objawów toksyczności u matek. Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było około 0,5 raza większe od narażenia klinicznego po zastosowaniu dawki 2 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia po zastosowaniu dawki 3 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub parametry reprodukcyjne u matek oraz osobników należących do następnego pokolenia.⁵

Badania teratogenności

Badania działania teratogennego mykofenolanu mofetylu przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt – szczurach i królikach. Wykazano, że lek powoduje:

• U szczurów – resorpcję płodów i wady rozwojowe (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) przy dawce 6 mg/kg mc./dobę, przy braku objawów toksyczności u matek.
• U królików – resorpcję płodów i wady rozwojowe przy dawce 90 mg/kg mc./dobę, między innymi wady układu sercowo-naczyniowego i nerek (takie jak ektopia serca i nerek) oraz przepuklinę przeponową i pępkową, przy braku objawów toksyczności u matek.

Narażenie ogólnoustrojowe przy tych dawkach było w przybliżeniu 0,5-krotnie większe od narażenia klinicznego po zastosowaniu dawki 2 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia po zastosowaniu dawki 3 g/dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.⁶

Badania toksyczności wielonarządowej

Badania toksyczności mykofenolanu mofetylu przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, psy i małpy) wykazały specyficzne profile toksyczności:

Profil toksykologiczny mykofenolanu mofetylu w badaniach nieklinicznych jest zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi. Należy podkreślić, że wyniki badań klinicznych dostarczają obecnie danych o bezpieczeństwie stosowania leku o większym znaczeniu dla populacji pacjentów.⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące mykofenolanu mofetylu wskazują na kilka istotnych obszarów potencjalnego ryzyka, które zostały potwierdzone w badaniach klinicznych:

1. Brak potencjału rakotwórczego w modelach zwierzęcych, mimo stosowania dawek powodujących wyższe narażenie ogólnoustrojowe niż u ludzi
2. Potencjał genotoksyczny w niektórych testach, prawdopodobnie związany z mechanizmem działania leku (hamowanie syntezy nukleotydów)
3. Potencjał teratogenny u różnych gatunków, co wskazuje na konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji u pacjentów w wieku rozrodczym
4. Toksyczność organowa obejmująca głównie układ krwiotwórczy, limfatyczny oraz przewód pokarmowy, co jest zbieżne z profilem działań niepożądanych obserwowanych klinicznie

Obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty toksyczne występowały przy narażeniu porównywalnym lub wyższym od narażenia klinicznego, co potwierdza istotność tych danych dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.⁸