Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mozarin Swift

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu (substancji czynnej leku Mozarin Swift) opiera się na niekompletnym zestawie konwencjonalnych badań nieklinicznych. Jest to uzasadnione podobnym profilem toksykologiczno-kinetycznym i toksykologicznym escytalopramu i citalopramu, co wykazano w badaniach przeprowadzonych na szczurach. Z tego powodu informacje dotyczące citalopramu są odnoszone również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że zarówno escytalopram, jak i citalopram wykazują działanie toksyczne na serce. Efekty te obejmowały m.in. występowanie zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Należy podkreślić, że toksyczne działanie na serce wykazuje silniejszy związek z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją wyrażoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była zaledwie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku citalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co wtórnie do pierwotnego działania farmakologicznego skutkuje efektem hemodynamicznym w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwieniem. Dokładny mechanizm kardiotoksyczności u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony. Co istotne, dotychczasowe doświadczenia kliniczne w stosowaniu citalopramu oraz dane z badań klinicznych nad escytalopramem nie wskazują na korelację między obserwowanymi efektami u zwierząt a działaniem podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w tkankach

Badania długoterminowe u szczurów otrzymujących escytalopram i citalopram wykazały zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji podobnej do tej występującej u ludzi. Co istotne, efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Należy zaznaczyć, że zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również w związku z zastosowaniem wielu innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla człowieka nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu manifestujące się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) przekraczającej poziomy osiągane podczas klinicznego stosowania produktu. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania obejmujące okres około- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności młodych w okresie laktacji. Podobnie jak w przypadku efektów embriotoksycznych, zjawisko to obserwowano przy ekspozycji (AUC) przewyższającej poziomy występujące podczas klinicznego stosowania produktu.⁸

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że citalopram wywołuje następujące efekty dotyczące rozrodczości:

• zmniejszenie wskaźników płodności
• redukcję wskaźników ciążowych
• zmniejszenie liczby implantacji
• powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy osiągane w warunkach klinicznych u ludzi. Dla escytalopramu brak analogicznych danych dotyczących jego wpływu na płodność u zwierząt.⁹