Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu

Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu, substancji czynnej preparatu Mozarin Swift, obejmują szereg procesów biologicznych zachodzących w organizmie, determinujących efektywność działania leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę najważniejszych parametrów farmakokinetycznych z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Escytalopram charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, co zachodzi niezależnie od spożywania posiłków. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) wynosi 4 godziny po podaniu wielokrotnym. Bezwzględna biodostępność escytalopramu oszacowana została na około 80%, co jest wartością porównywalną z parametrami racemicznego citalopramu.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym, pozorna objętość dystrybucji (V_d,β/F) escytalopramu mieści się w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała. Jest to parametr wskazujący na znaczącą dystrybucję leku w tkankach organizmu. Zarówno escytalopram, jak i jego główne metabolity wykazują umiarkowany stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 80%, co wpływa na dostępność wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku.³

Metabolizm

Biotransformacja escytalopramu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega procesom demetylacji, prowadzącym do powstania metabolitów demetylowanego i didemetylowanego. Istotnym aspektem jest fakt, że oba te metabolity zachowują aktywność farmakologiczną. Dodatkowo możliwe jest utlenianie azotu, skutkujące powstaniem metabolitu w postaci N-tlenku. Zarówno lek macierzysty, jak i jego metabolity są częściowo wydalane w formie koniugatów glukuronidowych.⁴

Po wielokrotnym podaniu leku, średnie stężenia metabolitów w osoczu osiągają następujące wartości:

• Metabolit demetylowany: 28-31% stężenia escytalopramu
• Metabolit didemetylowany: <5% stężenia escytalopramu

⁵

W procesie biotransformacji escytalopramu do metabolitu demetylowanego główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, należący do rodziny cytochromu P450. Należy również zaznaczyć, że w metabolizmie leku mogą uczestniczyć także inne izoenzymy, w tym CYP3A4 oraz CYP2D6, choć ich udział jest mniejszy.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_½β) escytalopramu po wielokrotnym podaniu wynosi około 30 godzin. Klirens osoczowy po podaniu doustnym (Cl_oral) osiąga wartość około 0,6 l/min. Należy podkreślić, że główne metabolity charakteryzują się znacznie dłuższym okresem półtrwania niż związek macierzysty.⁷

Escytalopram oraz jego główne metabolity są eliminowane dwoma drogami:

• Drogą wątrobową (metaboliczną)
• Drogą nerkową

Przeważająca część dawki jest wydalana w moczu w postaci metabolitów.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka escytalopramu wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po około tygodniu regularnego przyjmowania leku. Przy dawce dobowej wynoszącej 10 mg, średnie stężenia w stanie stacjonarnym osiągają wartość 50 nmol/l, z zakresem od 20 do 125 nmol/l.⁹

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wolniejszą eliminację escytalopramu w porównaniu z osobami młodszymi. Wyraża się to w wartościach parametru AUC (pole pod krzywą stężenie-czas), które są o około 50% większe u osób starszych w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Fakt ten należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Childa i Pugha, kryteria A i B) farmakokinetyka escytalopramu ulega istotnym zmianom:

• Okres półtrwania jest około dwukrotnie dłuższy
• Ekspozycja na lek jest większa o około 60% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby

Parametry te mają kluczowe znaczenie przy ustalaniu schematu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę escytalopramu oceniano na podstawie badań z użyciem racemicznego citalopramu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-53 ml/min) zaobserwowano:

• Wydłużenie okresu półtrwania leku
• Niewielkie zwiększenie ekspozycji na lek

Należy zauważyć, że stężenia metabolitów escytalopramu w osoczu u tych pacjentów nie były badane, ale można przypuszczać, że mogą być one zwiększone ze względu na ograniczoną funkcję eliminacyjną nerek.¹²

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę escytalopramu jest polimorfizm genetyczny dotyczący izoenzymów cytochromu P450. Zaobserwowano następujące zależności:

• U osób wolno metabolizujących leki przy udziale CYP2C19 (tzw. poor metabolizers) stężenie escytalopramu w osoczu było dwukrotnie większe niż u osób o fenotypie szybkiego metabolizmu
• Polimorfizm izoenzymu CYP2D6 nie wpływał znacząco na ekspozycję na escytalopram – u osób wolno metabolizujących przy udziale tego enzymu nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych

Powyższe zależności należy brać pod uwagę przy indywidualizacji dawkowania leku.¹³