Właściwości farmakodynamiczne leku Monkasta 5 mg

Monkasta (montelukast) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, a dokładniej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). Właściwości farmakodynamiczne montelukastu obejmują szereg mechanizmów działania wpływających na procesy leżące u podłoża astmy oskrzelowej oraz określone efekty kliniczne potwierdzające skuteczność terapeutyczną.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) stanowią grupę eikozanoidów o silnym działaniu zapalnym. Są one uwalniane z różnych komórek, w szczególności z komórek tucznych i eozynofili. Jako ważne mediatory astmy, leukotrieny wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka, wywołując szereg niekorzystnych reakcji. Do najważniejszych efektów działania leukotrienów należą: skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu, wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofili do dróg oddechowych.²

Montelukast działa jako substancja czynna podawana doustnie, charakteryzująca się dużym powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 już w dawkach tak niskich jak 5 mg. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowano w ciągu dwóch godzin po podaniu doustnym. Co istotne, montelukast wykazuje działanie synergistyczne z β-agonistami, nasilając ich działanie bronchodylatacyjne.³

Terapia montelukastem prowadzi do zahamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli po prowokacji antygenem. Istotnym elementem mechanizmu działania leku jest również jego wpływ na liczbę eozynofili – montelukast powoduje zmniejszenie liczby tych komórek we krwi obwodowej zarówno u dorosłych pacjentów, jak i u dzieci oraz młodzieży. W oddzielnych badaniach zaobserwowano, że terapia montelukastem znacząco redukuje liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną zarówno w plwocinie, jak i we krwi obwodowej), czemu towarzyszy kliniczna poprawa kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych pacjentów

Badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów wykazały, że montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, prowadzi do istotnych korzyści klinicznych, w tym:

• znaczącej poprawy porannej wartości FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) – zmiana o 10,4% w porównaniu z 2,7% dla placebo względem wartości początkowych⁵
• zwiększenia porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 l/min dla montelukastu wobec 3,3 l/min dla placebo w porównaniu z wartościami początkowymi⁶
• znaczącego zmniejszenia całkowitego zużycia β-agonisty – redukcja o 26,1% dla montelukastu wobec 4,6% dla placebo w porównaniu z wartościami początkowymi⁷

Ponadto zaobserwowano znacząco większą poprawę w zakresie dokonywanej przez pacjentów oceny objawów astmy (zarówno dziennych, jak i nocnych) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁸

Montelukast w terapii skojarzonej z wziewnymi kortykosteroidami

Badania z udziałem dorosłych pacjentów potwierdziły, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne, gdy jest stosowany w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami. Wykazano, że podczas terapii łączonej montelukastem i wziewnym beklometazonem uzyskano następujące efekty w porównaniu do monoterapii beklometazonem:

• poprawa wartości FEV1 o 5,43% wobec 1,04%⁹
• zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% wobec wzrostu o 2,64% przy monoterapii beklometazonem¹⁰

Porównanie skuteczności montelukastu i wziewnego beklometazonu

W porównawczym 12-tygodniowym badaniu klinicznym, zestawiającym skuteczność montelukastu ze wziewnym beklometazonem (200 μg dwa razy na dobę podawany przez dozownik ciśnieniowy), zaobserwowano, że montelukast zapewniał szybszą początkową odpowiedź terapeutyczną. Jednakże w dłuższej perspektywie beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność leczenia:¹¹

• procentowa zmiana FEV1 w stosunku do wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu wobec 13,3% dla beklometazonu¹²
• zmniejszenie zużycia β-agonisty: 28,28% dla montelukastu wobec 43,89% dla beklometazonu¹³

Warto podkreślić, że pomimo tych różnic, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągał podobną odpowiedź kliniczną jak pacjenci leczeni beklometazonem. Około 42% pacjentów stosujących montelukast uzyskiwało poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź obserwowano u około 50% pacjentów leczonych beklometazonem.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast podawany w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał istotne korzyści kliniczne:

• poprawę czynności układu oddechowego mierzoną jako zmiana FEV1 o 8,71% wobec 4,16% dla placebo w porównaniu z wartością początkową¹⁵
• zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 27,9 l/min dla montelukastu wobec 17,8 l/min dla placebo w porównaniu z wartością początkową¹⁶
• zmniejszenie doraźnego zużycia β-agonisty o 11,7% dla montelukastu wobec wzrostu o 8,2% dla placebo w porównaniu z wartością początkową¹⁷

Długoterminowe porównanie montelukastu i wziewnego flutykazonu u dzieci

W 12-miesięcznym badaniu klinicznym porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez objawów astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania.¹⁸

W czasie 12-miesięcznego okresu leczenia zaobserwowano:

• zwiększenie odsetka dni bez objawów astmy (RFDs) z 61,6 do 84,0 w grupie leczonej montelukastem i z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon¹⁹
• statystycznie istotną różnicę między grupami pod względem zwiększenia odsetka RFD (-2,8 z 95% CI od -4,7 do -0,9), która jednak mieściła się w zakresie zdefiniowanym jako „nie gorsza klinicznie”²⁰

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły również stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych punktów końcowych ocenianych w trakcie 12-miesięcznej terapii:²¹

Wyniki oceny parametrów oddechowych

Szczegółowa analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała:

• Poprawę wartości FEV1 z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem i z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem, przy czym różnica między grupami (-0,02 l) nie była statystycznie istotna²²
• Średnie zwiększenie FEV1 względem wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem, a różnica ta była statystycznie istotna²³
• Zmniejszenie odsetka dni stosowania β-agonisty z 38,0 do 15,4 w grupie montelukastu i z 38,5 do 12,8 w grupie flutykazonu, przy istotnej statystycznie różnicy między grupami²⁴
• Odsetek pacjentów z napadem astmy (definiowanym jako okres zaostrzenia wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wyniósł 32,2% w grupie montelukastu i 25,6% w grupie flutykazonu, z istotnym statystycznie ilorazem szans 1,38²⁵
• Odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) wyniósł 17,8% w grupie montelukastu i 10,5% w grupie flutykazonu, przy istotnej statystycznie różnicy między grupami²⁶

Skuteczność w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem

W 12-tygodniowym badaniu u dorosłych pacjentów wykazano znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem (ang. exercise-induced bronchoconstriction, EIB) podczas terapii montelukastem. Zaobserwowano:

• maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast wobec 32,40% w grupie placebo²⁷
• czas powrotu wartości FEV1 do zakresu 5% wartości początkowej wynosił 44,22 min w grupie montelukastu wobec 60,64 min w grupie placebo²⁸

Efekt przeciwdziałania skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Podobne zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat:²⁹

• maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 18,27% w grupie montelukastu wobec 26,11% w grupie placebo³⁰
• czas powrotu wartości FEV1 do poziomu 5% wartości początkowej wynosił 17,76 min w grupie montelukastu wobec 27,98 min w grupie placebo³¹

Warto podkreślić, że w obu badaniach oceniających wpływ na EIB, działanie montelukastu było mierzone przed podaniem kolejnej dawki leku przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez całą dobę.³²

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i współistniejącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo wykazało znaczącą poprawę kontroli astmy. Zaobserwowano:³³

• zmianę wartości FEV1 o +8,55% dla montelukastu wobec -1,74% dla placebo względem wartości początkowych³⁴
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% dla montelukastu wobec wzrostu o 2,09% dla placebo względem wartości początkowych³⁵