Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Milukante 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Milukante

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania montelukastu, substancji czynnej preparatu Milukante, opierają się na szeregu badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych oraz rakotwórczych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy krwi, takie jak:

• Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
• Zmiany stężenia glukozy
• Wahania stężenia fosforu
• Zmiany poziomu triglicerydów

²

Klinicznie objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt doświadczalnych obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – hipersaliwacja
• Zaburzenia żołądka i jelit – dysfunkcje układu pokarmowego
• Luźne stolce – zmiany konsystencji stolca
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – dysbalans jonowy

Co istotne, objawy te obserwowano po podaniu dawek, które powodowały ekspozycję ogólnoustrojową ponad 17-krotnie większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej.³

W badaniach na małpach działania niepożądane występowały przy zastosowaniu dawek 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁴

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów), nie odnotowano przypadków śmierci zwierząt. Ta dawka jest równoważna dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych, przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania reprodukcyjne wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek generujących ekspozycję ogólnoustrojową 24-krotnie większą niż ekspozycja osiągana po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w wysokich dawkach 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁷

U królików natomiast stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną, jednakże efekt ten występował tylko przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż ekspozycja po zastosowaniu dawki klinicznej. Co istotne, u szczurów nie stwierdzono żadnych podobnych nieprawidłowości rozwojowych.⁸

Badania przedkliniczne wykazały również, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Informacja ta ma istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Fototoksyczność, mutagenność i kancerogenność

W zakresie oceny potencjalnej fototoksyczności stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe około 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Badania potencjału genotoksycznego i kancerogennego montelukastu wykazały, że substancja nie wykazuje działania mutagennego w testach in vitro (w warunkach laboratoryjnych) ani in vivo (na żywych organizmach). Ponadto nie zaobserwowano działania rakotwórczego u gryzoni, co świadczy o niskim ryzyku kancerogenności leku.¹¹

Zestawienie danych przedklinicznych