Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna preparatu Milukante, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który warunkuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Wchłanianie

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne wchłaniania różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej i grupy wiekowej pacjentów:²

• U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax)³
• U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax występuje już po 2 godzinach⁴
• U dzieci w wieku 2-5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, Cmax również występuje po 2 godzinach, przy czym jest ono o 66% większe niż u dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg, natomiast Cmin jest mniejsze⁵

Biodostępność montelukastu po podaniu doustnym wynosi:⁶

• 64% dla tabletek powlekanych 10 mg⁷
• 73% dla tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg podawanych na czczo⁸

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę montelukastu zależy od postaci farmaceutycznej:⁹

• Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax tabletek powlekanych 10 mg¹⁰
• Standardowy posiłek zmniejsza biodostępność tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg z 73% do 63%¹¹

W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tabletek powlekanych 10 mg niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.¹²

Dystrybucja

Montelukast charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie:¹³

• Wiązanie z białkami osocza przekracza 99%¹⁴
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów¹⁵
• Badania na szczurach wykazały minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg¹⁶
• Stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne¹⁷

Metabolizm

Montelukast podlega intensywnym przemianom metabolicznym, jednak w dawkach terapeutycznych stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym są niewykrywalne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.¹⁸

W procesie biotransformacji montelukastu uczestniczą następujące enzymy cytochromu P450:¹⁹

• CYP 2C8 – główny enzym metabolizujący montelukast²⁰
• CYP 3A4 i CYP 2C9 – mogą mieć niewielki udział w metabolizmie²¹

Co istotne, itrakonazol będący inhibitorem CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg.²²

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują aktywności izoenzymów cytochromu P450:²³

• 3A4
• 2C9
• 1A2
• 2A6
• 2C19
• 2D6

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.²⁴

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min.²⁵

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazały, że:<sup data-drug="Milukante" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a 26

• 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki²⁷
• Mniej niż 0,2% radioaktywności wykryto w moczu<sup data-drug="Milukante" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="a 28

Powyższe wyniki, wraz z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują, że lek i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.²⁹

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne montelukastu w specyficznych grupach pacjentów prezentują się następująco:³⁰

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki³¹
• Pacjenci z niewydolnością wątroby:
  • Łagodna do umiarkowanej niewydolność: nie jest konieczne dostosowanie dawki³²
  • Ciężka niewydolność (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha): brak danych na temat farmakokinetyki³³
• Pacjenci z niewydolnością nerek: nie przeprowadzono badań, jednak z uwagi na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią, przyjmuje się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne³⁴

Interakcje z teofiliną

Podczas stosowania wysokich dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Efektu tego nie stwierdzono podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.³⁵