Właściwości farmakodynamiczne leku Milukante

Montelukast, substancja czynna leku Milukante, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, który charakteryzuje się dużym powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptorów CysLT1.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory astmy oddziałują z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka, powodując szereg efektów patofizjologicznych, w tym:²

• skurcz oskrzeli
• zwiększone wydzielanie śluzu
• zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych
• napływ eozynofilów

Montelukast, poprzez selektywne wiązanie z receptorami CysLT1, hamuje działanie leukotrienów cysteinylowych i w ten sposób ogranicza procesy patofizjologiczne związane z astmą oskrzelową. W badaniach klinicznych wykazano, że nawet małe dawki montelukastu (5 mg) efektywnie hamują skurcz oskrzeli indukowany wdychaniem LTD4.³

Efekty farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli obserwowano już w ciągu 2 godzin od doustnego podania montelukastu. Dodatkowo stwierdzono, że lek nasila działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez β-agonistów.⁴

Badania kliniczne wykazały, że leczenie montelukastem skutecznie hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. Montelukast w porównaniu z placebo zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu wykazano, że terapia montelukastem znacząco redukuje liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonych w plwocinie).⁵ U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, co korelowało z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁶

Badania kliniczne u pacjentów dorosłych

W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów, montelukast w dawce 10 mg stosowany raz na dobę wykazywał istotną przewagę nad placebo w następujących parametrach:⁷

• poprawa natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano: zmiana o 10,4% vs 2,7% w grupie placebo
• zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR): zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: zmiana o -26,1% vs -4,6% w grupie placebo

Pacjenci leczeni montelukastem zgłaszali także istotnie mniejsze nasilenie objawów astmy, zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁸

Leczenie skojarzone

Badania kliniczne pokazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści terapeutyczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. W porównaniu ze stosowaniem samego wziewnego beklometazonu, terapia łączona z montelukastem prowadziła do:⁹

• większej poprawy FEV1: wzrost o 5,43% w terapii skojarzonej vs 1,04% przy monoterapii beklometazonem
• większej redukcji zużycia β-agonisty: -8,70% w terapii skojarzonej vs 2,64% przy monoterapii beklometazonem

W porównaniu z wziewnym beklometazonem stosowanym w dawce 200 μg dwa razy na dobę, montelukast charakteryzował się szybszym początkiem działania. Jednakże podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia.¹⁰ Szczegółowa analiza wykazała:

• zmiana FEV1: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• zmniejszenie zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu vs -43,89% dla beklometazonu

Warto podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono odpowiedź kliniczną podobną do tej obserwowanej w grupie beklometazonu. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem wykazało poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie beklometazonu taką odpowiedź zaobserwowano u około 50% pacjentów.¹¹

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał istotną poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo. Efekt terapeutyczny obserwowano niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (wziewne glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy).¹² Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.¹³

Terapia montelukastem skutkowała:¹⁴

• zmniejszeniem nasilenia objawów dziennych (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności fizycznej)
• redukcją objawów nocnych
• mniejszym zużyciem β-agonistów stosowanych doraźnie
• mniejszym zużyciem glikokortykosteroidów stosowanych doraźnie w przypadku zaostrzeń

U pacjentów leczonych montelukastem przez dłuższy okres obserwowano mniej dni z objawami astmy w porównaniu z grupą placebo. Efekt terapeutyczny był widoczny już po podaniu pierwszej dawki.¹⁵

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną i okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco zmniejszył roczną częstość epizodów zaostrzeń (EZ) w porównaniu z placebo (1,6 EZ vs 2,34 EZ, p≤0,001).¹⁶ Epizod zaostrzenia zdefiniowano jako utrzymywanie się przez co najmniej 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% przedziale ufności od 16,9 do 44,1.¹⁷

W innym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (bez astmy przewlekłej), montelukast stosowany w dawce 4 mg raz na dobę przez 12 miesięcy lub w seriach 12-dniowych kursów rozpoczynanych przy pojawieniu się objawów sporadycznych, nie wykazał istotnych różnic w porównaniu z placebo pod względem liczby epizodów astmy kończących się napadem.¹⁸ Napad astmy zdefiniowano jako epizod astmy wymagający nieplanowanej wizyty lekarskiej, wizyty na oddziale pomocy doraźnej, hospitalizacji lub zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej lub domięśniowej.

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wykazał:¹⁹

• znaczącą poprawę funkcji układu oddechowego:
  • zwiększenie FEV1 o 8,71% vs 4,16% w grupie placebo
  • zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min vs 17,8 l/min w grupie placebo
• znaczące zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty o 11,7% vs wzrost o 8,2% w grupie placebo

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (RFDs – asthma rescue-free days).²⁰

Obie terapie skutecznie poprawiały stopień kontroli astmy, jednak w niektórych drugorzędowych punktach końcowych flutykazon wykazywał przewagę nad montelukastem.²¹

Badania dotyczące powysiłkowego skurczu oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów wykazano, że montelukast znacząco zmniejsza powysiłkowy skurcz oskrzeli:²²

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• skrócenie czasu powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości sprzed wysiłku: 44,22 min vs 60,64 min

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Podobne efekty wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat:²³

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• skrócenie czasu powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości sprzed wysiłku: 17,76 min vs 27,98 min

W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.²⁴

Badania u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:²⁵

• zwiększenie FEV1: o 8,55% w grupie montelukastu vs -1,74% w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: o 27,78% w grupie montelukastu vs 2,09% w grupie placebo