Właściwości farmakokinetyczne
Milrinone Zentiva 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Milrinone Zentiva

Milrinone Zentiva jest dostępny jako roztwór do wstrzykiwań/infuzji o stężeniu 1 mg/ml. Produkt ten zawiera milrinon w postaci mleczanu, a każda 10 ml fiolka zawiera 10 mg substancji czynnej. Właściwości farmakokinetyczne milrinonu są ściśle związane z jego dystrybucją, metabolizmem i eliminacją w organizmie, co ma bezpośredni wpływ na skuteczność terapeutyczną leku w leczeniu niewydolności serca.¹

Wiązanie z białkami osocza

W badaniach in vitro wykazano, że milrinon w stężeniach istotnych klinicznie wykazuje znaczące wiązanie z białkami osocza. W zależności od zastosowanej metody oznaczenia, stopień wiązania waha się między 70% a 91%. Podczas oznaczania metodą ultrawirowania, przy stężeniach milrinonu w osoczu wynoszących od 70 do 400 ng/ml, wiązanie z białkami osiąga poziom do 70%.²

Stężenia w stanie stacjonarnym

Podczas stabilnej infuzji podtrzymującej z szybkością 0,50 mikrograma/kg mc./min, stężenia milrinonu w stanie stacjonarnym osiągają około 200 ng/ml w czasie od sześciu do dwunastu godzin od rozpoczęcia podawania. Wielkość ta ma istotne znaczenie dla utrzymania efektu terapeutycznego leku.³

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

Farmakokinetyka po wstrzyknięciu dożylnym

U pacjentów z niewydolnością serca, po podaniu dożylnym w dawce 12,5 do 125 mikrogramów/kg mc., obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Objętość dystrybucji – 0,38 l/kg mc., co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji – 2,3 godziny, co determinuje częstość podawania leku
• Klirens – 0,13 l/kg/godz., co odzwierciedla szybkość usuwania leku z organizmu

⁴

Farmakokinetyka po wlewie dożylnym

Po zastosowaniu wlewu dożylnego w dawce 0,20 do 0,7 mikrograma/kg mc./min. u pacjentów z niewydolnością serca, parametry farmakokinetyczne nieznacznie różnią się od tych obserwowanych po wstrzyknięciu:

• Objętość dystrybucji – 0,45 l/kg mc.
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji – 2,4 godziny
• Klirens – 0,14 l/kg/godz.

Ważne jest, że parametry te nie wykazują zależności od dawki, natomiast pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) jest istotnie zależne od zastosowanej dawki milrinonu.⁵

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę

U pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, obserwuje się wydłużenie zarówno klirensu jak i okresu półtrwania leku, co wiąże się z ograniczeniem czynności nerek. Szczególnie istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych występują u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), u których stwierdza się znacząco wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji. Ma to kluczowe znaczenie przy ustalaniu optymalnego dawkowania leku w tej grupie pacjentów.⁶

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne milrinonu u dzieci i młodzieży wykazują istotne różnice w porównaniu z populacją dorosłych, co ma kluczowe znaczenie przy ustalaniu optymalnych schematów dawkowania w tej grupie wiekowej.⁷

Różnice w klirensie między grupami wiekowymi

Zaobserwowano, że klirens milrinonu zwiększa się wraz z wiekiem pacjenta pediatrycznego:

• Wcześniaki – najniższy klirens wynoszący około 0,64 ml/kg mc./min
• Noworodki – klirens około 1,64 ml/kg mc./min
• Niemowlęta – istotnie niższy klirens (3,4-3,8 ml/kg mc./min) w porównaniu z dziećmi starszymi
• Dzieci – najwyższy klirens (5,9-6,7 ml/kg mc./min)

Te różnice w wartościach klirensu przekładają się bezpośrednio na szybszy obrót leku u dzieci w porównaniu z dorosłymi.⁸

Stężenia osoczowe w populacji pediatrycznej

Ze względu na szybszy klirens milrinonu u dzieci w porównaniu z dorosłymi, stężenia osoczowe leku w stanie stacjonarnym są niższe w populacji pediatrycznej. U dzieci z prawidłową czynnością nerek, po 6-12 godzinach ciągłego wlewu z szybkością 0,5 do 0,75 mikrograma/kg mc./min, stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym wynoszą około 100-300 ng/ml.⁹

Objętość dystrybucji w populacji pediatrycznej

Po wlewie dożylnym milrinonu z szybkością 0,5 do 0,75 mikrograma/kg mc./min u pacjentów pediatrycznych po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu (noworodki, niemowlęta i dzieci), objętość dystrybucji leku waha się od 0,35 do 0,9 l/kg, bez znaczących różnic między poszczególnymi grupami wiekowymi. U wcześniaków otrzymujących milrinon w celu zapobiegania bardzo niskiemu przepływowi krwi w krążeniu ogólnoustrojowym po urodzeniu (dawka 0,5 mikrograma/kg mc./min), objętość dystrybucji wynosi około 0,5 l/kg mc.¹⁰

Okres półtrwania w populacji pediatrycznej

Średni końcowy okres półtrwania milrinonu różni się znacząco w zależności od wieku pacjenta pediatrycznego:

• Wcześniaki – około 10 godzin
• Niemowlęta i dzieci – od 2 do 4 godzin

Te różnice w okresie półtrwania mają istotny wpływ na ustalanie optymalnych dawek leku w poszczególnych grupach wiekowych.¹¹

Optymalne dawkowanie w populacji pediatrycznej

Na podstawie różnic w parametrach farmakokinetycznych stwierdzono, że optymalna dawka milrinonu pozwalająca uzyskać stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności jest większa dla dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Jednakże w przypadku wcześniaków, optymalna dawka do uzyskania stężeń w osoczu powyżej progu skuteczności farmakodynamicznej wydaje się być niższa niż dla starszych dzieci.¹²

Wpływ przetrwałego przewodu tętniczego na farmakokinetykę

Milrinon jest eliminowany głównie na drodze wydalania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni pozakomórkowej. Cechy te sprawiają, że objętość płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą istotnie wpływać na dystrybucję i wydalanie milrinonu. Aspekt ten należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania leku u pacjentów z tą wadą serca.¹³

Metabolizm i eliminacja

Milrinon podlega głównie wydalaniu przez nerki. Najważniejszymi produktami wydalanymi u ludzi są:

• Milrinon w postaci niezmienionej – 83% podanej dawki
• Metabolit O-glukuronian – 12% podanej dawki

¹⁴

Kinetyka wydalania

U osób zdrowych wydalanie milrinonu z moczem odbywa się stosunkowo szybko:

• Około 60% podanej dawki jest wydalane w ciągu pierwszych dwóch godzin od podania
• Około 90% podanej dawki jest wydalane w ciągu ośmiu godzin od podania

Średni klirens nerkowy milrinonu po podaniu dożylnym wynosi około 0,3 l/min, co sugeruje czynne wydalanie leku przez nerki.¹⁵