Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące milrinonu, pochodzące z badań na różnych modelach zwierzęcych, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie dostępnych danych przedklinicznych z zakresu toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że u myszy dawka LD50 po podaniu doustnym wynosiła 137 mg/kg mc. dla samców i 170 mg/kg mc. dla samic. W przypadku szczurów zaobserwowano różnice międzypłciowe w wartościach LD50 – dla samców wynosiła ona 91 mg/kg mc., a dla samic 153 mg/kg mc. Szczególnie istotne zmiany patologiczne zaobserwowano u królików, którym podawano milrinon dożylnie – występowało u nich ogniskowe krwawienie nasierdziowe i wsierdziowe oraz ogniskowe zwłóknienie mięśnia sercowego, ze szczególnym nasileniem w obrębie mięśnia brodawkowatego i okolic wsierdzia.²

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej przeprowadzono na szczurach i psach. Szczególną uwagę zwraca fakt, że we wszystkich grupach leczonych psów zaobserwowano krwotoki wsierdziowe i zwłóknienie mięśnia sercowego. Zmiany te występowały po skumulowanym i frakcjonowanym podaniu milrinonu w dawkach tylko nieznacznie przekraczających dawkę terapeutyczną, co wskazuje na stosunkowo wąski margines bezpieczeństwa dla tego leku w aspekcie działań niepożądanych na układ sercowo-naczyniowy.³

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Szczegółowe badania toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, psach i małpach. Milrinon podawano zarówno doustnie, jak i dożylnie w dawkach terapeutycznych lub nieznacznie przekraczających dawki terapeutyczne. We wszystkich badanych modelach zwierzęcych obserwowano zwyrodnienie mięśnia sercowego, zwłóknienie oraz krwotoki podwsierdziowe. Zmiany te występowały przede wszystkim w okolicy mięśnia brodawkowatego lewej komory. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że jedynie u psów zaobserwowano charakterystyczne zmiany w tętnicach wieńcowych, które cechowały się okołotętniczym obrzękiem i stanem zapalnym.⁴

Potencjał rakotwórczy

W badaniach długoterminowych oceniających potencjał rakotwórczy milrinonu, przeprowadzonych na szczurach i myszach, nie odnotowano działania rakotwórczego. Niemniej jednak u obu gatunków zwierząt wystąpiły istotne zmiany patologiczne związane z podawaniem leku:

• U szczurów obserwowano krwotoki wsierdziowe, a także martwicę i zwłóknienie mięśnia sercowego
• U myszy stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe i zwłóknienie mięśnia sercowego po podaniu najwyższej dawki
• Dodatkowo u myszy zaobserwowano zmiany martwicze i owrzodzenia żołądka

Powyższe obserwacje potwierdzają potencjał toksycznego działania milrinonu na mięsień sercowy oraz, w przypadku myszy, na błonę śluzową żołądka.⁵

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg szczegółowych badań oceniających potencjał mutagenny milrinonu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wszystkie przeprowadzone testy dały wynik ujemny, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego badanego związku.⁶

Płodność i toksyczność reprodukcyjna

Kompleksowe badania dotyczące wpływu milrinonu na płodność i rozwój potomstwa nie wykazały negatywnego wpływu na funkcje rozrodcze. Milrinon nie wpływał na płodność samców i samic szczura nawet po podaniu doustnym dawek znacznie (do 40-krotnie) przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzonych na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego po podaniu dawek:

• Przekraczających 10-krotnie typową dawkę terapeutyczną dla ludzi (dla dawek podawanych doustnie)
• Przekraczających 2,5-krotnie typową dawkę terapeutyczną dla ludzi (dla dawek podawanych dożylnie)

Szczególnie wartościowych danych dostarczyło badanie trójpokoleniowe (pokolenie P, F1, F2) na szczurach otrzymujących milrinon doustnie. Nie stwierdzono w nim wpływu na rozwój zwierząt i ich zdolności reprodukcyjne, zarówno w odniesieniu do matek, jak i potomstwa, nawet po podaniu najwyższej dawki (40-krotnie przekraczającej typową dawkę terapeutyczną dla ludzi).⁷

Ekspozycja zarodka lub płodu w stosunku do stężenia w surowicy matki

Istotne dane dotyczące farmakokinetyki milrinonu w okresie ciąży uzyskano w badaniu na ciężarnych małpach, którym podawano lek dożylnie w dawkach stosowanych u ludzi. Badanie to udokumentowało przenikanie milrinonu przez łożysko do płodu. Zaobserwowano, że stosunek stężenia leku w surowicy matki do stężenia w surowicy płodu wynosił 4:1. Oznacza to, że płód jest eksponowany na działanie milrinonu, choć w stężeniach niższych niż organizm matki.⁸

Wpływ na młode zwierzęta

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia są wyniki badania przedklinicznego oceniającego wpływ inhibitorów PDE 3 (do których należy milrinon) na rozszerzenie przewodu tętniczego. Badanie to przeprowadzono na młodych szczurach urodzonych w terminie, analizując również różnice w działaniu leku u dojrzałych i niedojrzałych płodów szczura.

W badaniu pourodzeniowego rozszerzania przewodu tętniczego zastosowano trzy dawki milrinonu (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.). Dodatkowo przeprowadzono eksperyment oceniający rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy po jego wcześniejszym zwężeniu przy użyciu indometacyny. W tym celu równocześnie podawano milrinon (w dawkach 10, 1 i 0,1 mg/kg mc.) i indometacynę (10 mg/kg mc.) ciężarnym samicom szczura w:

• 21. dniu ciąży (płód dojrzały)
• 19. dniu ciąży (płód niedojrzały)

Wyniki tego badania in vivo wykazały, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie przewodu tętniczego u płodów oraz zwężenie przewodu tętniczego u młodych szczurów po urodzeniu. Zaobserwowano, że działanie rozszerzające było silniejsze po wstrzyknięciu leku bezpośrednio po urodzeniu w porównaniu z podaniem 1 godzinę po urodzeniu. Szczególnie istotny jest fakt, że badanie to wykazało większą wrażliwość niedojrzałego przewodu tętniczego na działanie milrinonu w porównaniu z przewodem dojrzałym. Powyższe obserwacje mają duże znaczenie kliniczne w kontekście stosowania milrinonu u kobiet w ciąży oraz u wcześniaków i noworodków.⁹