Właściwości farmakokinetyczne
Mifoglame 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Mifoglame, wykazuje szczególne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla jej stosowania w praktyce klinicznej. W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu sytagliptyny, tj. wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także szczególnych aspektów farmakokinetyki w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin (mediana Tmax) po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę. W związku z tym, produkt leczniczy Mifoglame może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę stosowania leku.³

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi, po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, wynosi średnio około 198 litrów. Jest to wartość stosunkowo duża, wskazująca na znaczącą dystrybucję leku poza łożysko naczyniowe. Istotną właściwością sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami stanowi zaledwie 38%.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, co jest istotną cechą z klinicznego punktu widzenia. Jest ona eliminowana z organizmu w przeważającej mierze przez nerki w postaci niezmienionej, a metabolizm leku odgrywa jedynie drugorzędną rolę. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁶

W badaniach z zastosowaniem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny wykazano, że około 16% podanej doustnie dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i nie wykazują działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁷

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Z punktu widzenia interakcji lekowych istotne jest, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁹

Eliminacja

Procesy eliminacji sytagliptyny z organizmu zachodzą głównie drogą nerkową. W badaniach z użyciem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny u osób zdrowych wykazano, że prawie cała podana dawka radioaktywna (100%) jest eliminowana z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 ml/min.¹¹

Eliminacja sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak jednoznacznie ustalone.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w jej eliminacji nerkowej. Jednakże cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Istotne jest, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹³

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁴

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna, co jest istotną informacją dla praktyki klinicznej.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na jej farmakokinetykę. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁶

W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC dla sytagliptyny w osoczu była zwiększona:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 18
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD)<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 20

Zwiększenie AUC u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego w tej grupie pacjentów nie ma konieczności dostosowywania dawki. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. […] U pacjentów z GFR 21

Warto zauważyć, że sytagliptyna jest usuwana w umiarkowanym stopniu podczas hemodializy. W badaniach wykazano, że hemodializa przeprowadzona w czasie 3-4 godzin, rozpoczęta po 4 godzinach od podania dawki, usuwa około 13,5% podanej dawki leku.²²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma natomiast doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). ^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>23}

Należy podkreślić, że ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, a nie przez wątrobę, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano jedynie, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest jednak na tyle istotna, aby wymagała dostosowywania dawki leku ze względu na wiek.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając lek w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u młodych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Różnicy tej nie uznano za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, na podstawie liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) pomiędzy dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Mifoglame" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD pomiędzy dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 27

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych populacyjnych z fazy I i II badań stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy charakterystyczne pacjentów.²⁸