Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mifoglame

W badaniach przedklinicznych oceniano bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, substancji czynnej leku Mifoglame, analizując jej potencjalny wpływ na różne układy i organy organizmu, w zależności od wielkości narażenia ustrojowego u zwierząt w porównaniu do narażenia terapeutycznego u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach z zastosowaniem sytagliptyny na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki, które występowało przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia terapeutycznego u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym nie obserwowano żadnych zmian toksycznych w tych narządach, co wskazuje na istotny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano również nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. Jednak w trwającym 14 tygodni badaniu nie stwierdzono wpływu na zęby przy 58-krotnym poziomie narażenia w porównaniu do dawek terapeutycznych u człowieka. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.³

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym poziom kliniczny, obserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, takie jak:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – wskazujące na potencjalne zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – mogące świadczyć o podrażnieniu błon śluzowych
• Pieniste wymioty – sugerujące zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• Ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – manifestujące przejściowe zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• Ograniczenie aktywności oraz zgarbiona postawa – mogące świadczyć o ogólnym dyskomforcie

Powyższe objawy wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych u psów stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie obserwowano żadnych z powyższych efektów.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co wskazuje na brak potencjału wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie wykazywała działania kancerogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.⁷

Istotne jest, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniające wpływ sytagliptyny na rozrodczość wykazały, że:

• Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia⁹
• W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych¹⁰

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹¹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik przenikania do mleka w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na znaczne stężenie substancji w mleku w porównaniu do jej stężenia w osoczu.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa sytagliptyny. Obserwowane działania niepożądane występowały głównie przy ekspozycjach wielokrotnie (19-67 razy) przekraczających terapeutyczne stężenia leku u ludzi. Mimo stwierdzenia pewnych efektów toksycznych przy bardzo wysokich dawkach, ich znaczenie kliniczne dla człowieka jest minimalne, biorąc pod uwagę znaczący margines bezpieczeństwa pomiędzy dawkami terapeutycznymi a dawkami wywołującymi efekty toksyczne w modelach zwierzęcych.¹⁴