Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu

Cynakalcet, substancja czynna produktu leczniczego Micalcet, wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się specyficznymi właściwościami w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego leku wraz z istotnymi czynnikami wpływającymi na jego zachowanie w organizmie.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cynakalcet osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 2-6 godzin. Biodostępność bezwzględna leku w warunkach na czczo jest stosunkowo niska i wynosi około 20-25%.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie cynakalcetu jest obecność pokarmu. Podawanie leku podczas posiłku znacząco zwiększa jego biodostępność o około 50-80%. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie stężenia cynakalcetu w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożywanym posiłku.³

Należy zaznaczyć, że przy stosowaniu wyższych dawek (powyżej 200 mg) wchłanianie ulega wysyceniu, co jest prawdopodobnie związane ze słabą rozpuszczalnością substancji czynnej.⁴

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień rozprzestrzeniania się substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu (około 97%) wiąże się z białkami osocza, natomiast jego dystrybucja do krwinek czerwonych jest minimalna.⁵

Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu w osoczu zmniejsza się dwufazowo. Początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest dłuższy i wynosi od 30 do 40 godzin. Stan stacjonarny (równowagi stężenia) osiągany jest po około 7 dniach stosowania leku, przy czym obserwuje się minimalną kumulację. Istotne jest, że farmakokinetyka cynakalcetu nie ulega zmianie w czasie długotrwałego stosowania.⁶

Metabolizm

Cynakalcet podlega intensywnemu metabolizmowi przy udziale wielu enzymów, spośród których najważniejszą rolę odgrywają izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP1A2 (należy zaznaczyć, że udział CYP1A2 nie został w pełni potwierdzony klinicznie). Metabolity cynakalcetu znajdujące się w krwiobiegu są nieaktywne farmakologicznie.⁷

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie wykazuje działania hamującego wobec innych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych. Ponadto cynakalcet nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.⁸

Eliminacja

Badania z zastosowaniem cynakalcetu znakowanego izotopowo (dawka 75 mg) wykazały, że lek jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany na drodze oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji jest wydalanie metabolitów przez nerki, co stanowi około 80% podanej dawki. Pozostała część (około 15% dawki) jest wydalana z kałem.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę, cynakalcet wykazuje w przybliżeniu liniową farmakokinetykę, tzn. wartości pola pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu (AUC) oraz maksymalnego stężenia (Cmax) rosną proporcjonalnie do zwiększenia dawki.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Profil działania farmakodynamicznego cynakalcetu jest ściśle powiązany z jego profilem farmakokinetycznym. Po podaniu leku stężenie parathormonu (PTH) ulega szybkiemu obniżeniu, osiągając najniższy poziom (nadir) po 2-6 godzinach od podania, co odpowiada czasowi osiągnięcia maksymalnego stężenia cynakalcetu w osoczu (Cmax). Następnie, wraz ze spadkiem stężenia cynakalcetu, stężenie PTH stopniowo wzrasta do 12 godzin po podaniu, po czym zahamowanie wydzielania PTH utrzymuje się na względnie stałym poziomie do końca dobowego okresu dawkowania.¹¹

W badaniach klinicznych z zastosowaniem cynakalcetu pomiary stężenia PTH były wykonywane pod koniec przerwy między dawkami, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników monitorowania skuteczności terapii.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek pacjenta nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę cynakalcetu. Nie jest zatem konieczne specjalne dostosowywanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z niewydolnością nerek o różnym nasileniu (łagodną, umiarkowaną lub ciężką) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny do profilu obserwowanego u zdrowych ochotników. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na parametry farmakokinetyczne leku i nie wymagają specjalnego dostosowania dawkowania z tego powodu.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, dysfunkcja wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę cynakalcetu:¹⁵

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnego wpływu na farmakokinetykę leku
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC cynakalcetu jest około 2-krotnie większa w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC jest około 4-krotnie większa

Ponadto średni okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Należy jednak podkreślić, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie cynakalcetu z białkami osocza. Ze względu na to, że dawkowanie cynakalcetu opiera się na indywidualnym dostosowaniu dawki w oparciu o parametry skuteczności i bezpieczeństwa, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Wpływ płci

Badania farmakokinetyczne wskazują na potencjalnie mniejszy klirens cynakalcetu u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Jednak ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki dla każdego pacjenta w oparciu o odpowiedź kliniczną, nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawkowania ze względu na płeć.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została zbadana u pacjentów pediatrycznych (3-17 lat) ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych dializie. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dobowej dawki doustnej, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji względem dawki i masy ciała) było podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹⁹

Dodatkowo populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczącego wpływu takich czynników jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała czy masa ciała na farmakokinetykę cynakalcetu w populacji pediatrycznej.²⁰

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu. U osób palących klirens leku jest większy niż u osób niepalących, co jest najprawdopodobniej skutkiem indukcji metabolizmu za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2. W przypadku zmiany nawyków dotyczących palenia (zaprzestanie lub rozpoczęcie) może dojść do zmiany stężenia cynakalcetu w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki leku.²¹