Właściwości farmakodynamiczne
Micalcet 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje wpływające na homeostazę wapnia, a dokładniej jako substancje przeciwprzytarczycowe. Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisano mu kod H05BX01.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, który bezpośrednio wpływa na zmniejszenie stężenia parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptorów wapniowych na wapń pozakomórkowy. Receptory te, zlokalizowane na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, stanowią podstawowy element regulujący wydzielanie PTH. Zmniejszenie stężenia PTH prowadzi następnie do obniżenia stężenia wapnia w surowicy.²

Istotną cechą działania cynakalcetu jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem substancji czynnej we krwi. Po osiągnięciu stanu równowagi, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między kolejnymi dawkami leku.³

Badania kliniczne

Badania u dorosłych – wtórna nadczynność przytarczyc

Efektywność kliniczna cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 1136 dializowanych pacjentów z niewyrównaną wtórną HPT.⁴

Charakterystyka demograficzna i początkowe parametry badanej populacji odzwierciedlały typową populację pacjentów dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia intact PTH (iPTH) w trzech badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie otrzymującej cynakalcet i w grupie placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów przyjmowało witaminę D, a ponad 90% otrzymywało produkty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>5}

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu wapniowo-fosforanowego (Ca x P) oraz stężeń wapnia i fosforu. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach. Pierwszorzędowy punkt końcowy, definiowany jako odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l), został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem, w porównaniu z jedynie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo.⁶

Około 60% pacjentów otrzymujących cynakalcet osiągnęło zmniejszenie stężenia iPTH o co najmniej 30%, a efekt ten był jednakowy niezależnie od początkowych stężeń iPTH. Średnie zmniejszenie stężenia iloczynu Ca x P w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁷

Co istotne, zmniejszone stężenie iPTH oraz iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Skuteczność cynakalcetu w redukcji stężenia iPTH i iloczynu Ca x P oraz stężeń wapnia i fosforu nie była zależna od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, rodzaju stosowanej dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy, ani od tego, czy pacjent otrzymywał witaminę D.⁸

Zmniejszenie stężenia PTH pod wpływem leczenia cynakalcetem wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny oraz zwłóknienia kości. W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, analizy Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii były statystycznie istotnie niższe w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.⁹

Badania u niedializowanych pacjentów

Badania kliniczne prowadzone u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wykazały że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu jak u pacjentów z ESRD i wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych dializami. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani docelowych punktów leczenia.¹⁰

Dotychczasowe badania wskazują, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii w porównaniu z dializowanymi pacjentami z ESRD otrzymującymi ten lek. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub zachowanej resztkowej czynności nerek.¹¹

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano cynakalcet z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu uczestniczyło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹²

W badaniu nie osiągnięto głównego celu, jakim było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, wartość HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniosła 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje pewną korzyść z leczenia.¹³

Badania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) leczonych długotrwale dializą oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹⁴

Badanie 1 było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Po randomizacji 22 pacjentów otrzymywało cynakalcet, a 21 placebo. Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 15

Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (zakres od 6 do 18 lat). Większość pacjentów (91%) przyjmowała sterole witaminy D w momencie rozpoczęcia badania. Średnie początkowe stężenie iPTH (± odchylenie standardowe) wynosiło 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa leku wynosiła 1,0 mg/kg/dobę.¹⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy, definiowany jako zmniejszenie stężenia iPTH o ≥30% od średniej początkowej wartości podczas EAP (tygodnie 25-30), został osiągnięty u 55% pacjentów w grupie cynakalcetu i 19,0% pacjentów w grupie placebo (p=0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas fazy EAP pozostawały w granicach normy. Należy odnotować, że badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu spowodowanego ciężką hipokalcemią w grupie cynakalcetu.¹⁷

Badanie 2 było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n=27) lub do grupy otrzymującej wyłącznie standardową terapię (n=28).<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 18

Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. Średnie stężenie iPTH (± SD) na początku badania wynosiło 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej wyłącznie standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach. Spośród pacjentów randomizowanych do grupy cynakalcetu, 25 otrzymało co najmniej jedną dawkę leku, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.¹⁹

W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 17-20). Zmniejszenie stężenia iPTH o ≥30% od wartości początkowej podczas EAP uzyskało 22% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów w grupie standardowej terapii.²⁰

Badanie 3 było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące powodujące wydłużenie skorygowanego odstępu QT.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 21

Średnia sucha masa ciała pacjentów na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość uczestników (89%) otrzymywała sterole witaminy D w momencie rozpoczęcia badania. Siedemnastu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów w wieku 2-5 lat nie miał skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie stężenia iPTH o ≥30% od wartości początkowej osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu.<sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg. Początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 22

Badania w raku przytarczyc i pierwotnej nadczynności przytarczyc

W jednym z badań klinicznych 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja ta zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat. Średni czas leczenia wynosił 328 dni u pacjentów z rakiem przytarczyc i 347 dni u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.²³

Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy uległo obniżeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l).²⁴

Osiemnastu (62%) spośród 29 pacjentów z rakiem przytarczyc oraz 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc uzyskało zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).²⁵

W innym, 28-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), jednak nie mogli być poddani zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, a następnie stopniowo zwiększano dawkę w celu utrzymania skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>26}

Zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnął zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) oraz zmniejszenie o ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% oraz 84,8% vs 5,9%).²⁷