Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Micalcet

Cynakalcet został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo w zakresie potencjalnego działania teratogennego, wpływu na płodność, genotoksyczności, rakotwórczości oraz innych aspektów toksykologicznych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Teratogenność i wpływ na ciążę

W badaniach na modelach zwierzęcych nie stwierdzono działania teratogennego cynakalcetu. U królików brak działania teratogennego obserwowano przy ekspozycji wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (wtórnej HPT), czyli 180 mg na dobę (na podstawie AUC). W przypadku szczurów nieteratogenna dawka była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT.²

U ciężarnych samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. Zmniejszoną masę ciała płodów odnotowano u szczurów w przypadkach, gdy u matek występowała ciężka hipokalcemia. Badania wykazały również, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.³

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu cynakalcetu na płodność zarówno samców, jak i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Należy jednak zauważyć, że margines bezpieczeństwa w przypadku małych populacji pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę wynosiłby około połowy wyżej wymienionych dawek.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano jakiegokolwiek potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Należy jednak podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych są małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W trakcie badań toksykologicznych i rakotwórczych przeprowadzonych na gryzoniach po podaniu wielokrotnych dawek cynakalcetu obserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Co istotne, tych zmian nie zaobserwowano u psów i małp, a także nie odnotowano ich w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wyjaśnieniem tego zjawiska może być fakt, że zaćma pojawia się u gryzoni jako rezultat hipokalcemii.⁶

Badania in vitro

W badaniach in vitro analizowano wpływ cynakalcetu na drugorzędowe parametry farmakologiczne. Wartości IC₅₀ dla przenośników serotoniny i kanałów K_ATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC₅₀ dla receptorów wapnia w tych samych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni poznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksyczności przeprowadzonym na młodych psach, u których zaobserwowano następujące efekty działania cynakalcetu:

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Wszystkie wymienione działania niepożądane zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, która na podstawie AUC jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.⁸

Marginesy bezpieczeństwa

Na podstawie wyników badań przedklinicznych należy zwrócić uwagę, że marginesy bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu są stosunkowo wąskie. Jest to związane przede wszystkim z ograniczającym zakres dawek efektem hipokalcemii, obserwowanym w modelach zwierzęcych. Ten aspekt ma istotne znaczenie w kontekście monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku w warunkach klinicznych, szczególnie w odniesieniu do stężenia wapnia w surowicy.⁹