Właściwości farmakokinetyczne meropenemu

Meropenem Genoptim charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który zapewnia odpowiednią dystrybucję i eliminację substancji czynnej z organizmu pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki tego antybiotyku beta-laktamowego.¹

Parametry farmakokinetyczne podstawowe

U osób zdrowych meropenem wykazuje następujące parametry farmakokinetyczne podstawowe:

• Okres półtrwania w osoczu – średnio około 1 godziny
• Objętość dystrybucji – średnio około 0,25 L/kg (11-27 l)
• Klirens – średnio 287 mL/min przy dawce 250 mg, zmniejszający się do 205 mL/min przy dawce 2 g

²

Po podaniu meropenemu w 30-minutowej infuzji obserwuje się następujące stężenia maksymalne (Cmax) i pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC):

• Dawka 500 mg: Cmax około 23 μg/mL, AUC 39,3 μg·h/mL
• Dawka 1000 mg: Cmax około 49 μg/mL, AUC 62,3 μg·h/mL
• Dawka 2000 mg: Cmax około 115 μg/mL, AUC 153 μg·h/mL

³

W przypadku krótszego czasu infuzji (5 minut) obserwuje się wyższe stężenia maksymalne:

• Dawka 500 mg: Cmax około 52 μg/mL
• Dawka 1000 mg: Cmax około 112 μg/mL

⁴

Przy podawaniu wielokrotnym co 8 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie obserwuje się zjawiska kumulacji meropenemu w organizmie. Badania kliniczne prowadzone u pacjentów pooperacyjnych z zakażeniami jamy brzusznej otrzymujących 1000 mg meropenemu co 8 godzin wykazały, że wartości Cmax i okres półtrwania są porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych, przy czym objętość dystrybucji była większa i wynosiła 27 L.⁵

Dystrybucja meropenemu

Meropenem charakteryzuje się słabym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym średnio około 2%, które nie zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku.⁶ Po szybkim podaniu (≤5 minut) farmakokinetyka meropenemu ma przebieg dwuwykładniczy, jednak jest to mniej widoczne przy dłuższej, 30-minutowej infuzji.⁷

Meropenem wykazuje dobrą penetrację do wielu tkanek i płynów ustrojowych, w tym:

• tkanki płucne i wydzielina oskrzelowa
• żółć
• płyn mózgowo-rdzeniowy
• tkanki żeńskiego układu płciowego
• skóra, powięź i mięśnie
• wysięk do jamy otrzewnej

⁸

Metabolizm meropenemu

Meropenem jest metabolizowany poprzez hydrolizę pierścienia beta-laktamowego, co prowadzi do powstania nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu.⁹ Istotne jest, że meropenem wykazuje mniejszą wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-1 (DHP-1) w porównaniu do imipenemu, co eliminuje konieczność jednoczesnego stosowania inhibitora DHP-1.¹⁰

Wydalanie meropenemu

Główną drogą eliminacji meropenemu z organizmu jest wydalanie przez nerki. Około 70% podanej dawki (zakres 50-75%) wydala się w postaci niezmienionej w ciągu 12 godzin od podania.¹¹ Kolejne 28% dawki wydala się w postaci nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu.¹² Tylko niewielka część leku (około 2% dawki) jest wydalana z kałem.¹³

Badania klirensu nerkowego meropenemu oraz wpływu probenecydu na ten parametr wskazują, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce meropenemu. Zaburzenia czynności nerek prowadzą do zwiększenia wartości AUC w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania dla meropenemu.¹⁵ Obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności nerek:

<sup data-drug="Meropenem Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wartość AUC zwiększała się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 mL/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 mL/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 mL/min).”>16

Ponadto, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczne zwiększenie wartości AUC mikrobiologicznie nieaktywnych metabolitów z otwartym pierścieniem.¹⁷ Ze względu na powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dawkowania.¹⁸

Meropenem jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, a klirens podczas hemodializy jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały brak istotnego wpływu choroby wątroby na parametry farmakokinetyczne meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych.²⁰ W związku z tym, u pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania meropenemu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci dorośli

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób chorych nie wykazały istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych z porównywalną czynnością nerek.²¹ Model farmakokinetyki populacyjnej, opracowany na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc, wykazał, że objętość głównego kompartmentu jest zależna od masy ciała, natomiast klirens zależy od klirensu kreatyniny i wieku pacjenta.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka meropenemu u niemowląt i dzieci z zakażeniami, po podaniu dawek 10, 20 i 40 mg/kg wykazuje, że wartości Cmax są porównywalne do obserwowanych u dorosłych po podaniu dawek odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.²³ U wszystkich dzieci, z wyjątkiem najmłodszych (poniżej 6 miesiąca życia), parametry farmakokinetyczne i okresy półtrwania są spójne z danymi uzyskanymi u dorosłych.<sup data-drug="Meropenem Genoptim" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U wszystkich dzieci, z wyjątkiem dzieci najmłodszych, porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania (24

Średnie wartości klirensu meropenemu w poszczególnych grupach wiekowych wynoszą:

• 6-12 lat: 5,8 mL/min/kg
• 2-5 lat: 6,2 mL/min/kg
• 6-23 miesięcy: 5,3 mL/min/kg
• 2-5 miesięcy: 4,3 mL/min/kg

²⁵

Około 60% dawki meropenemu wydala się z moczem w ciągu 12 godzin w postaci niezmienionej, a następne 12% w postaci metabolitu.²⁶ Stężenia meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych osiągają około 20% stężenia w osoczu, przy czym obserwuje się znaczącą zmienność międzyosobniczą.²⁷

Noworodki

Badania farmakokinetyczne meropenemu u noworodków wymagających leczenia przeciwinfekcyjnego wykazały większy klirens leku u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 2,9 godziny.²⁸ Symulacja Monte Carlo, przeprowadzona w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej, wykazała, że przy zastosowaniu dawki 20 mg/kg co 8 godzin, czas utrzymywania się stężenia powyżej MIC (T > MIC) wynosił 60% dla Pseudomonas aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przedwcześnie i u 91% noworodków urodzonych o czasie. ^{MIC wyniósł 60% dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>29}

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne prowadzone u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego meropenemu, które korelowało ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny, a także z mniejszą redukcją klirensu pozanerkowego.³⁰ U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek.³¹