Właściwości farmakodynamiczne
Meropenem Genoptim 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne meropenemu

Meropenem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy karbapenemów (kod ATC: J01DH02). Stanowi ważny element w arsenale terapeutycznym w walce z szeregiem zakażeń bakteryjnych, wykazując działanie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym.¹

Mechanizm działania

Meropenem wywiera działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin-binding proteins) zarówno w komórkach bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, co prowadzi do zaburzenia integralności ściany komórkowej i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, skuteczność działania meropenemu najlepiej koreluje z czasem, w którym jego stężenia przekraczają wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu (T >MIC). W modelach nieklinicznych wykazano, że meropenem jest skuteczny, gdy jego stężenie w osoczu przekracza MIC organizmu wywołującego zakażenie przez około 40% czasu między kolejnymi dawkami. Należy jednak podkreślić, że zależność ta nie została jednoznacznie potwierdzona w warunkach klinicznych.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może rozwijać się w oparciu o kilka mechanizmów:⁴

1. Zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony bakterii Gram-ujemnych, wynikająca z ograniczonego wytwarzania poryn
2. Zmniejszone powinowactwo antybiotyku do docelowych białek PBP
3. Zwiększona ekspresja składników pompy wypłukującej, umożliwiającej usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej
4. Wytwarzanie beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów

Na terenie Unii Europejskiej odnotowano lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi istotny problem kliniczny.⁵

Warto podkreślić, że nie występuje oporność krzyżowa związana z mechanizmem działania między meropenemem a antybiotykami z grup chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Jednak należy mieć świadomość, że bakterie mogą wykazywać oporność na wiele grup antybiotyków jednocześnie, jeśli w mechanizmie jej powstawania uczestniczy brak przepuszczalności błony komórkowej i/lub aktywność pomp wypłukujących.⁶

Stężenia graniczne

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiła następujące stężenia graniczne MIC dla meropenemu (wersja 12.0, 2022-01-01):⁷

Ważne uwagi dotyczące interpretacji stężeń granicznych:⁸

1. Meropenem jest jedynym karbapenemem stosowanym w zapaleniu opon mózgowych.
2. Szczepy oporne występują rzadko lub dotychczas nie zostały wykryte. W przypadku ich izolacji, należy powtórnie zidentyfikować oraz wykonać testy lekowrażliwości, a potwierdzone wyniki przesłać do laboratorium referencyjnego.
3. O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę.
4. Stężenie graniczne meropenemu dla N. meningitidis odnosi się wyłącznie do poważnych zakażeń układowych (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z posocznicą lub bez).
5. O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę.

Oznaczenie „–” wskazuje, że nie zaleca się badania lekowrażliwości, ponieważ produkt leczniczy jest nieodpowiedni w przypadku danego gatunku. Izolaty bakterii można zgłaszać jako oporne bez uprzedniego testowania wrażliwości.⁹

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Występowanie oporności nabytej wśród poszczególnych gatunków bakterii może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu, dlatego istotne jest posiadanie aktualnych, lokalnych danych dotyczących oporności, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach gdy miejscowa oporność stawia pod znakiem zapytania skuteczność leku przynajmniej w niektórych typach zakażeń, należy skonsultować się z ekspertem.¹⁰

Poniżej przedstawiono spektrum aktywności przeciwbakteryjnej meropenemu na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych.¹¹

Gatunki zazwyczaj wrażliwe

Tlenowe Gram-dodatnie:¹²

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (metycylino-wrażliwe)
• Staphylococcus species (metycylino-wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (grupa A)

Tlenowe Gram-ujemne:¹³

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Beztlenowe Gram-dodatnie:¹⁴

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus spp (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Beztlenowe Gram-ujemne:¹⁵

• Bacteroides caccae
• Grupa Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Gatunki, wśród których oporność nabyta może stwarzać problem

Tlenowe Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium

Tlenowe Gram-ujemne:¹⁷

• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

Organizmy o oporności wrodzonej

Tlenowe Gram-ujemne:¹⁸

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella spp.

Inne drobnoustroje:¹⁹

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psitacci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Należy pamiętać, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę wykazują również oporność na meropenem. Ponadto dla niektórych gatunków bakterii odsetek szczepów opornych wynosi ≥50% w jednym lub więcej krajach Unii Europejskiej.²⁰

Nosacizna i melioidoza

Zastosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny i melioidozy u ludzi opiera się na danych dotyczących wrażliwości in vitro drobnoustrojów Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei, a także na ograniczonych danych klinicznych. Lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i/lub międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia tych rzadkich, ale groźnych zakażeń.²¹