Właściwości farmakokinetyczne leku Lotensin 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne benazeprylu chlorowodorku obejmują szereg procesów, od wchłaniania przez przewód pokarmowy, dystrybucję w organizmie, metabolizm, po eliminację. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych aspektów farmakokinetycznych leku w świetle aktualnej wiedzy medycznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym przynajmniej 37% dawki benazeprylu chlorowodorku ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Benazeprylu chlorowodorek jest prolekiem, który następnie zostaje szybko przekształcony w farmakologicznie czynny metabolit – benazeprylat. Maksymalne stężenie benazeprylu w osoczu krwi występuje stosunkowo szybko, już po około 30 minutach od podania na czczo, natomiast maksymalne stężenie aktywnego metabolitu benazeprylatu osiągane jest po 60-90 minutach.²

Absolutna biodostępność benazeprylatu po doustnym podaniu benazeprylu chlorowodorku stanowi 28% biodostępności w porównaniu do jego dożylnego podania. Istotne jest, że przyjmowanie leku wraz z posiłkiem opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na całkowitą ilość wchłoniętego leku i jego przekształcenie w aktywny metabolit. Z tego względu benazeprylu chlorowodorek może być podawany zarówno podczas posiłku, jak i na czczo, bez istotnego wpływu na jego skuteczność terapeutyczną.³

Zależność dawka-stężenie

W zakresie dawek terapeutycznych od 5 do 20 mg, pole pod krzywą stężenia (AUC) oraz maksymalne stężenia zarówno benazeprylu, jak i benazeprylatu w osoczu krwi wykazują przybliżoną proporcjonalność do wielkości zastosowanej dawki. Należy jednak zauważyć, że w szerszym zakresie dawkowania (2-80 mg) obserwowano niewielkie, lecz statystycznie istotne odchylenia od ścisłej proporcjonalności dawka-odpowiedź. Zjawisko to może być związane z faktem, że benazeprylat wiąże się z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) aż do wystąpienia stanu nasycenia.⁴

Farmakokinetyka dawkowania wielokrotnego

Podczas wielokrotnego podawania leku w zakresie dawek terapeutycznych (5-20 mg raz na dobę), parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne. Benazepryl nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie, natomiast benazeprylat gromadzi się tylko w nieznacznym stopniu. W stanie stacjonarnym pole pod krzywą stężenia (AUC) jest około 20% większe niż obserwowane w ciągu pierwszej 24-godzinnej przerwy w podawaniu leku. Biologiczny okres półtrwania benazeprylatu wynosi 10-11 godzin, a stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, po 2-3 dniach regularnego stosowania leku.⁵

Dystrybucja w organizmie

Zarówno benazepryl, jak i jego aktywny metabolit benazeprylat charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, który wynosi około 95%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Co istotne, wiek pacjenta nie wpływa na stopień wiązania z białkami. Objętość dystrybucji benazeprylatu w stanie stacjonarnym jest stosunkowo niewielka i wynosi około 9 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję tkankową leku.⁶

Metabolizm

Benazepryl podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest enzymatyczna hydroliza, prowadząca do powstania aktywnego farmakologicznie metabolitu – benazeprylatu. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie. Oprócz benazeprylatu, zidentyfikowano dwa inne metabolity: sprzężone formy benazeprylu i benazeprylatu w postaci acyloglukuronianów.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji benazeprylu jest metabolizm. Natomiast benazeprylat, aktywny metabolit, jest wydalany dwoma drogami: przez nerki oraz z żółcią. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dominującą drogą eliminacji benazeprylatu jest wydalanie nerkowe, podczas gdy eliminacja na drodze metabolizmu ma znaczenie drugorzędne. W badaniach ilościowych wykazano, że w moczu benazepryl stanowi mniej niż 1% podanej doustnie dawki, natomiast benazeprylat około 20%.⁸

Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza po 4 godzinach od podania. Eliminacja benazeprylatu ma charakter dwufazowy, co jest zjawiskiem istotnym klinicznie. Biologiczny okres półtrwania w fazie początkowej wynosi około 3 godzin, natomiast w fazie końcowej znacznie się wydłuża i osiąga około 22 godzin. Ta przedłużona faza eliminacji (obserwowana od 24. godziny) jest wynikiem silnego wiązania się benazeprylatu z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE).⁹

Przenikanie do mleka matki

W badaniach przeprowadzonych u kobiet karmiących piersią, którym podawano benazepryl w dawce 20 mg na dobę przez 3 dni, wykryto obecność zarówno benazeprylu, jak i benazeprylatu w mleku kobiecym. Maksymalne stężenie benazeprylu w mleku wynosiło 0,9 µl/l i było osiągane po 1 godzinie od podania dawki, natomiast stężenie aktywnego metabolitu benazeprylatu wynosiło 2 µl/l po 1,5 godzinie od podania. Szacunki wskazują, że dziecko karmione piersią otrzymałoby z mlekiem matki dawkę dobową leku stanowiącą mniej niż 0,14% dawki matczynej w przeliczeniu na masę ciała.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w grupie 45 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 7 do 16 lat, otrzymujących wielokrotne dawki benazeprylu chlorowodorku (0,1 do 0,5 mg/kg masy ciała), wykazały istotne różnice w klirensie benazeprylatu w zależności od wieku:

• U dzieci w wieku 7-12 lat klirens benazeprylatu wynosił 0,35 l/h/kg masy ciała, co było wartością ponad dwukrotnie wyższą niż u zdrowych dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 10 mg (0,13 l/h/kg masy ciała)¹¹
• U młodzieży w wieku 13-16 lat klirens wynosił 0,17 l/h/kg masy ciała, co stanowiło wartość o 27% wyższą niż u zdrowych dorosłych¹²

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji benazeprylatu u dzieci i młodzieży był znacząco krótszy niż u dorosłych i wynosił około 5 godzin, co stanowi jedynie 1/3 wartości obserwowanej u pacjentów dorosłych.¹³

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym najniższe stężenia benazeprylatu w stanie stacjonarnym wykazują zależność od wielkości stosowanych dawek dobowych.¹⁴

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) wchłanianie benazeprylu i jego przekształcanie w aktywny metabolit benazeprylat pozostają niezmienione w porównaniu do osób zdrowych. Jednakże, ze względu na nieznacznie zwolnione wydalanie benazeprylatu w tej grupie pacjentów, najniższe stężenie leku w stanie stacjonarnym jest wyższe niż u osób zdrowych czy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez ZNS.¹⁵

Wpływ wieku i łagodnych zaburzeń narządowych

Szereg czynników, takich jak podeszły wiek, łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) czy zespół nerczycowy, nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne benazeprylu i benazeprylatu. Podobnie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby, kinetyka i biodostępność benazeprylatu pozostają niezmienione. Z tego względu u tych grup pacjentów modyfikowanie dawki leku nie jest konieczne.¹⁶

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) parametry farmakokinetyczne benazeprylatu ulegają istotnym zmianom. Ze względu na znacznie wolniejszą eliminację leku oraz zwiększoną kumulację w organizmie, u tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki leku. Należy zaznaczyć, że zarówno benazepryl, jak i benazeprylat są eliminowane z osocza krwi nawet u pacjentów w schyłkowej fazie chorób nerek, a kinetyka ich eliminacji przypomina tę obserwowaną u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W takiej sytuacji klirens nerkowy jest częściowo kompensowany przez klirens wątrobowy lub wydalanie metaboliczne.<sup data-drug="Lotensin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 17

Pacjenci poddawani hemodializie

Systematyczna hemodializa nie wpływa istotnie na stężenia benazeprylu i benazeprylatu w osoczu, pod warunkiem że zostanie rozpoczęta co najmniej 2 godziny po podaniu benazeprylu chlorowodorku. W konsekwencji nie ma konieczności podawania dodatkowych dawek leku po zakończeniu zabiegu dializy. Należy podkreślić, że podczas standardowego zabiegu hemodializy usuwane są jedynie niewielkie ilości benazeprylatu.¹⁸

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że parametry farmakokinetyczne benazeprylu chlorowodorku nie ulegają zmianie przy jednoczesnym stosowaniu następujących leków:

• diuretyki (hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon)
• leki kardiologiczne (digoksyna, propranolol, atenolol)
• blokery kanału wapniowego (nifedypina, amlodypina)
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (naproksen, kwas acetylosalicylowy)
• cymetydyna

Podobnie, podanie benazeprylu chlorowodorku nie wpływa istotnie na farmakokinetykę wymienionych leków (należy jednak zaznaczyć, że nie badano wpływu benazeprylu na kinetykę cymetydyny).¹⁹