Właściwości farmakodynamiczne leku Lotensin

Lotensin (benazeprylu chlorowodorek) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) o kodzie ATC: C 09 AA 07. Jest to prolek, który podlega hydrolizie do substancji czynnej – benazeprylatu. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu enzymu konwertazy angiotensyny, co blokuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Poprzez takie działanie osłabia wszystkie reakcje, w których pośredniczy angiotensyna II, w tym:¹

• Skurcz naczyń krwionośnych – prowadzący do zwężenia naczyń i wzrostu ciśnienia
• Pobudzenie wydzielania aldosteronu – ułatwiającego wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie pojemności minutowej serca – wpływające na pracę mięśnia sercowego

Dodatkowo Lotensin osłabia odruchowe, współczulne przyspieszenie czynności serca, które występuje jako reakcja organizmu na rozszerzenie naczyń krwionośnych.²

Wpływ na drogę bradykininową

Podobnie jak inne inhibitory ACE, lek hamuje degradację bradykininy (czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne) przez kininazę. Ten mechanizm działania może mieć istotne znaczenie w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi.³

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Lotensin wykazuje aktywność hipotensyjną we wszystkich fazach nadciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała, w jakiej dokonywany jest pomiar. Profil działania leku charakteryzuje się następującymi parametrami:⁴

• Początek działania hipotensyjnego – występuje w ciągu około 1 godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnej
• Maksymalne obniżenie ciśnienia – osiągane jest w ciągu 2-4 godzin po podaniu
• Czas działania – efekt hipotensyjny utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny po podaniu leku

Podczas długotrwałej terapii maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi zwykle występuje w ciągu tygodnia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Istotne jest, że lek wykazuje działanie obniżające ciśnienie niezależnie od przynależności rasowej, wieku czy początkowej aktywności reninowej osocza krwi pacjenta.⁵

Dieta pacjenta o niskiej lub wysokiej zawartości sodu nie wpływa na skuteczność hipotensyjną produktu Lotensin. Co więcej, nagłe odstawienie leku nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego – nie występuje efekt odbicia.⁶

Wpływ na funkcje nerek

W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że pojedyncze dawki produktu Lotensin powodowały zwiększenie przepływu nerkowego krwi, nie wywierając jednocześnie wpływu na szybkość przesączania kłębuszkowego. Jest to istotny element profilu bezpieczeństwa leku w kontekście funkcji nerek.⁷

Interakcje farmakodynamiczne

Lotensin wykazuje synergistyczne działanie hipotensyjne w połączeniu z tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi. Jednoczesne stosowanie produktu z innymi lekami hipotensyjnymi, takimi jak beta-adrenolityki czy antagoniści wapnia, zazwyczaj prowadzi do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, zwiększając skuteczność terapii.⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność leku Lotensin została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem 107 dzieci w wieku od 7 do 16 lat, z ciśnieniem tętniczym skurczowym lub rozkurczowym powyżej 95. percentyla. Schemat dawkowania obejmował:⁹

• Dawka początkowa: 0,1 lub 0,2 mg/kg masy ciała
• Dawka docelowa: stopniowe zwiększanie do 0,3 lub 0,6 mg/kg masy ciała
• Maksymalna dawka: 40 mg raz na dobę

Faza zwiększania dawki obejmowała podawanie małych dawek benazeprylu chlorowodorku przez 8 dni, następnie średnich dawek przez 7 dni, oraz dużych dawek przez 14 dni. Efekty leczenia były znaczące – ciśnienie skurczowe krwi uległo obniżeniu średnio o 10,8 mmHg, a ciśnienie rozkurczowe o 9,3 mmHg u wszystkich pacjentów w obu schematach dawkowania.¹⁰

W dalszej części badania 85 pacjentów, u których ciśnienie zmniejszyło się w czasie terapii, przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub benazeprylu chlorowodorek i obserwowano przez kolejne 2 tygodnie. Na końcu tego okresu zaobserwowano wzrost ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego) o 4-6 mmHg u dzieci z grupy otrzymującej placebo w porównaniu z grupą otrzymującą benazepryl.¹¹

Średni wzrost ciśnienia skurczowego krwi był znacząco większy w grupie placebo (7,9 mmHg) w porównaniu do grupy otrzymującej średnią dawkę (1,0 mmHg), nie zaobserwowano jednak wyraźnej różnicy w porównaniu do grupy otrzymującej dawkę niską (3,9 mmHg) lub wysoką (2,2 mmHg). Wyniki badania nie wykazały zależności odpowiedzi od dawki dla testowanych trzech poziomów dawkowania.¹²

Działanie w zastoinowej niewydolności serca (ZNS)

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leczonych wcześniej glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi, Lotensin wywołuje szereg korzystnych efektów hemodynamicznych i klinicznych:¹³

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa tolerancji wysiłku fizycznego
• Obniżenie płucnego ciśnienia zaklinowania
• Zmniejszenie układowego oporu naczyniowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Niewielkie zmniejszenie częstości akcji serca

Na poziomie objawowym u pacjentów z ZNS obserwowano zmniejszenie uczucia zmęczenia, redukcję objawów osłuchowych nad płucami, zmniejszenie obrzęków oraz ogólną poprawę stanu klinicznego ocenianego według klasyfikacji NYHA. Badania kliniczne potwierdziły, że poprawa wskaźników hemodynamicznych utrzymywała się przez okres 24 godzin przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁴

Wpływ na przewlekłą postępującą niewydolność nerek (PPNN)

Skuteczność leku Lotensin w przewlekłej postępującej niewydolności nerek została potwierdzona w wieloośrodkowym, trzyletnim badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej otrzymującej placebo. W badaniu uczestniczyło 583 pacjentów z chorobami nerek o różnej etiologii i następującymi parametrami:¹⁵

• Stężenie kreatyniny w surowicy krwi: 1,5-4,0 mg/dl
• Klirens kreatyniny: 30-60 ml/min
• Z nadciśnieniem tętniczym lub bez

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: otrzymującej placebo raz na dobę lub otrzymującej Lotensin w dawce 10 mg raz na dobę. W celu utrzymania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego w obu grupach, stosowano w razie potrzeby dodatkowe leki hipotensyjne. W grupie otrzymującej Lotensin odnotowano 53% zmniejszenie względnego ryzyka osiągnięcia stadium progresji przewlekłej niewydolności nerek, definiowanego jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub konieczność zastosowania dializy.¹⁶

Tym korzystnym zmianom towarzyszyło obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz istotne zmniejszenie białkomoczu. Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z torbielowatością nerek leczonych produktem Lotensin nie wystąpiło zwolnienie progresji niewydolności nerek. Mimo to, Lotensin nadal może być stosowany u tych pacjentów w leczeniu nadciśnienia.¹⁷

Stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II

Zagadnienie jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu obu typów leków. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:²⁰

• Hiperkaliemii – podwyższonego stężenia potasu we krwi
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, przytoczone wyniki mają znaczenie w przypadku wszystkich leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:²²

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego (lub obu tych schorzeń)

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do grupy placebo, zaobserwowano:²³

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych
• Większą częstość udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek