Właściwości farmakokinetyczne
Losartan Krka 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Losartan Krka

Parametry farmakokinetyczne losartanu potasowego zostały szczegółowo zbadane w licznych badaniach klinicznych. Poniższa charakterystyka opisuje kluczowe aspekty procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego antagonisty receptorów angiotensyny II, który jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego i innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Charakterystyczne dla tego leku jest podleganie intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, w wyniku którego powstaje farmakologicznie czynny metabolit – kwas karboksylowy, a także inne nieczynne metabolity. Biodostępność całkowita losartanu po podaniu doustnym wynosi około 33%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla losartanu jest osiągane średnio po 1 godzinie od podania, natomiast dla jego aktywnego metabolitu – po 3-4 godzinach².

Dystrybucja

Istotną cechą farmakokinetyczną losartanu i jego aktywnego metabolitu jest bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Zarówno losartan, jak i jego metabolit E-3174 (kwas karboksylowy) wiążą się z białkami osocza w stopniu ≥99%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji losartanu została określona na 34 litry, co wskazuje na jego umiarkowane rozprzestrzenianie się w tkankach organizmu³.

Metabolizm

Metabolizm losartanu ma kluczowe znaczenie dla jego działania terapeutycznego. Około 14% dawki losartanu podanej zarówno dożylnie, jak i doustnie ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu (E-3174). Badania z wykorzystaniem losartanu znakowanego izotopem 14C wykazały, że radioaktywność w osoczu związana jest głównie z losartanem i jego aktywnym metabolitem. Interesującym spostrzeżeniem z badań farmakokinetycznych jest fakt, że u około 1% badanych osób obserwuje się minimalną konwersję losartanu do aktywnego metabolitu, co może mieć implikacje kliniczne. Poza głównym aktywnym metabolitem powstają również inne metabolity, które nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej⁴.

Eliminacja

Parametry klirensu zarówno losartanu, jak i jego aktywnego metabolitu wskazują na efektywne procesy eliminacji tych związków z ustroju. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast jego aktywnego metabolitu jest znacznie niższy i wynosi 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu ustalono na poziomie 74 ml/min, a jego aktywnego metabolitu – 26 ml/min. Po podaniu doustnym stosunkowo niewielka część dawki leku jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej (około 4%), a około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci aktywnego metabolitu⁵.

Kinetyka eliminacji losartanu i jego metabolitu E-3174 charakteryzuje się procesem wielowykładniczym. Okres półtrwania losartanu jest relatywnie krótki i wynosi około 2 godziny, natomiast jego aktywny metabolit wykazuje dłuższy okres półtrwania w granicach 6-9 godzin. Ta różnica w okresach półtrwania ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż umożliwia stosowanie losartanu w schemacie dawkowania raz na dobę. Badania farmakokinetyczne potwierdziły, że przy dawkowaniu 100 mg losartanu raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji ani samego losartanu, ani jego aktywnego metabolitu w osoczu⁶.

Losartan oraz jego metabolity są eliminowane z organizmu zarówno z żółcią, jak i z moczem. Badania z użyciem losartanu znakowanego izotopem 14C wykazały, że po podaniu doustnym około 35% radioaktywności wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale. W przypadku podania dożylnego wartości te wynoszą odpowiednio 43% w moczu i 50% w kale⁷.

Właściwości farmakokinetyczne w specyficznych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu nie różni się w sposób istotny klinicznie od stężeń obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym nie jest konieczna z przyczyn farmakokinetycznych⁸.

Różnice między płciami

Interesującą obserwacją jest występowanie różnic w farmakokinetyce losartanu między płciami. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono nawet dwukrotnie wyższe stężenie losartanu w osoczu w porównaniu do mężczyzn z tym samym schorzeniem. Niemniej jednak, stężenie aktywnego metabolitu w osoczu nie wykazywało różnic zależnych od płci, co sugeruje podobną skuteczność terapeutyczną u obu płci⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce losartanu. Stężenie losartanu w osoczu może być nawet 5-krotnie wyższe, a jego aktywnego metabolitu 1,7-krotnie wyższe w porównaniu do wartości oznaczanych u młodych, zdrowych ochotników płci męskiej. Te dane farmakokinetyczne mają bezpośrednie przełożenie na zalecenia dotyczące ostrożnego stosowania losartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i konieczności rozważenia redukcji dawki w tej grupie chorych¹⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka losartanu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek wykazuje pewne specyficzne cechy. U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/min stężenie losartanu w osoczu pozostaje niezmienione. Natomiast u pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek¹¹.

Interesującym aspektem farmakokinetyki losartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest fakt, że stężenie aktywnego metabolitu w osoczu pozostaje niezmienione zarówno u pacjentów z niewydolnością nerek, jak i u pacjentów poddawanych hemodializie. Ważną obserwacją kliniczną jest to, że ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy¹².

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki losartanu w populacji pediatrycznej obejmujące 50 dzieci w wieku od powyżej 1 miesiąca życia do 16 lat, które cierpiały na nadciśnienie tętnicze. Pacjenci ci otrzymywali losartan doustnie w dawce wynoszącej od 0,54 do 0,77 mg/kg raz na dobę¹³.

Uzyskane wyniki potwierdziły, że losartan podlega przekształceniu do aktywnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt, małych dzieci, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży. Pewne różnice zaobserwowano natomiast w parametrach farmakokinetycznych aktywnego metabolitu pomiędzy różnymi grupami wiekowymi. Różnice te były istotne statystycznie szczególnie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą¹⁴.

Szczególnie interesującą obserwacją jest stosunkowo wysokie narażenie na losartan i jego metabolit w grupie niemowląt i małych dzieci w porównaniu do starszych grup wiekowych, co może mieć znaczenie przy ustalaniu optymalnego dawkowania w tej populacji pacjentów¹⁵.

Liniowość kinetyki losartanu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że losartan oraz jego aktywny metabolit charakteryzują się liniową farmakokinetyką po doustnym podaniu dawek nieprzekraczających 200 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia losartanu i jego metabolitu w osoczu, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych przy różnych schematach dawkowania¹⁶.

Wpływ losartanu na parametry układu krwionośnego

W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano, że długotrwałe podawanie losartanu może prowadzić do zmian w parametrach morfologii krwi. Obserwowano zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu. Dodatkowo odnotowano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy oraz w niektórych przypadkach zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy¹⁷.

Najważniejsze parametry farmakokinetyczne

Powyższe parametry farmakokinetyczne umożliwiają optymalne dawkowanie losartanu z uwzględnieniem charakterystyki pacjenta. Szczególnie ważny jest długi okres półtrwania aktywnego metabolitu E-3174, który umożliwia dawkowanie leku raz na dobę, co zwiększa komfort pacjenta i potencjalnie poprawia współpracę w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych¹⁸.