Właściwości farmakodynamiczne
Losartan Krka 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne losartanu

Losartan Krka jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1). Należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: C09CA01, obejmującej antagonistów receptorów angiotensyny II w preparatach prostych. Działanie farmakodynamiczne losartanu koncentruje się na specyficznym blokowaniu układu renina-angiotensyna, który odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego i homeostazy wodno-elektrolitowej.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II to hormon o silnym działaniu naczynioskurczowym, pełniący kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Wiąże się ona z receptorami AT1 znajdującymi się w wielu tkankach organizmu, w tym w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu. Poprzez to połączenie wywołuje szereg istotnych efektów biologicznych, przede wszystkim zwężenie naczyń krwionośnych i uwalnianie aldosteronu, a także stymuluje proliferację komórek mięśni gładkich.²

Losartan wykazuje wysoką selektywność wobec receptorów AT1, skutecznie blokując ich aktywację. Zarówno sam losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174), hamują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia czy ścieżki syntezy. Co ważne, losartan nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1.³

Istotną cechą losartanu jest jego selektywność – nie wpływa on na receptory innych hormonów ani kanały jonowe istotne w regulacji układu sercowo-naczyniowego. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), losartan nie hamuje aktywności kinazy II, enzymu rozkładającego bradykininę, dzięki czemu nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą, takich jak kaszel.⁴

Efekty hemodynamiczne

Podawanie losartanu skutkuje zablokowaniem ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA) i wtórnego wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tych zmian, efekt przeciwnadciśnieniowy oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów AT1. Po zakończeniu terapii losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁵

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10-40 razy bardziej aktywny niż sam losartan, przy porównaniu takiej samej masy obu substancji. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla skuteczności klinicznej leku.⁶

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Nadciśnienie tętnicze

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powoduje statystycznie znamienne obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Pomiary przeprowadzone 24 godziny po przyjęciu leku w porównaniu z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po jego przyjęciu wskazują, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez całą dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Efekt hipotensyjny pod koniec okresu między dawkami stanowił około 70-80% efektu obserwowanego 5-6 godzin po przyjęciu leku.⁷

Istotną zaletą losartanu jest brak efektu „z odbicia” po odstawieniu leku – nie obserwuje się nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego po zakończeniu terapii. Mimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.⁸

Skuteczność losartanu jest porównywalna u obu płci oraz w różnych grupach wiekowych, w tym u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) z nadciśnieniem.⁹

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą. Wzięło w nim udział 9193 pacjentów w wieku 55-80 lat z nadciśnieniem tętniczym i udokumentowanym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę). W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia (<140/90 mmHg) do schematu terapii dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę.<sup data-drug="Losartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (10

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.¹¹

Wyniki badania wykazały, że stosowanie losartanu skutkowało 13% zmniejszeniem ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu – terapia losartanem redukowała ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego w obu grupach nie różniły się istotnie statystycznie.¹²

Wpływ czynnika rasowego

W badaniu LIFE zaobserwowano istotne różnice w skuteczności losartanu w zależności od rasy pacjentów. U osób rasy czarnej leczonych losartanem stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (incydentu sercowo-naczyniowego) oraz szczególnie udaru mózgu w porównaniu z pacjentami rasy czarnej przyjmującymi atenolol. Z tego powodu wyniki badania LIFE dotyczące wpływu na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych przy leczeniu losartanem w porównaniu z atenololem nie odnoszą się do pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹³

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było międzynarodowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, obejmującym 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Z całej populacji badania 751 osób leczono losartanem. Głównym celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu potasowego, wykraczającego poza korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁴

Do badania zakwalifikowano pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3-3,0 mg/dl. Uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dostosowywanej w zależności od odpowiedzi ciśnieniowej) lub placebo, jako uzupełnienie standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II.¹⁵

Badacze mieli możliwość zwiększenia dawki losartanu do 100 mg raz na dobę w zależności od potrzeb – 72% pacjentów przyjmowało tę dawkę przez większość czasu trwania badania. W razie konieczności można było dodać inne leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, antagoniści wapnia, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo) w obu grupach. Pacjentów obserwowano przez okres do 4,6 roku (średnio 3,4 roku).¹⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony i obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, rozwój schyłkowej niewydolności nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepienia) lub zgon.¹⁷

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% redukcją ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. W odniesieniu do poszczególnych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego, stwierdzono następujące korzyści w grupie leczonej losartanem:¹⁸

• 25,3% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p=0,006)
• 28,6% zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (p=0,002)
• 19,9% zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu (p=0,009)
• 21,0% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (p=0,01)

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie śmiertelności ogólnej. Losartan był dobrze tolerowany, o czym świadczy zbliżona częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁹

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było międzynarodowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, obejmującym 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją inhibitorów ACE. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej 150 mg losartanu raz na dobę, jako uzupełnienie standardowej terapii z wyłączeniem inhibitorów ACE.²⁰

Pacjentów obserwowano przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.²¹

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z dawką 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027, 95% przedział ufności 0,82-0,99). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca – terapia dawką 150 mg losartanu zmniejszała to ryzyko o 13,5% w porównaniu z dawką 50 mg (p=0,025, 95% przedział ufności 0,76-0,98).²²

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie śmiertelności ogólnej. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej u pacjentów otrzymujących większą dawkę losartanu, jednak częstość przerwania leczenia z powodu tych działań niepożądanych nie różniła się istotnie między grupami.²³

Badania ELITE I i ELITE II

W 48-tygodniowym badaniu ELITE, obejmującym 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), nie zaobserwowano różnic w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między grupą pacjentów leczonych losartanem a grupą otrzymującą kaptopryl. Początkowo zaobserwowane w badaniu ELITE I zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w kolejnym badaniu ELITE II.²⁴

W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność całkowita.²⁵

W badaniu tym obserwowano 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) przez około dwa lata (mediana: 1,5 roku). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej. Warto jednak podkreślić, że w obu badaniach klinicznych ELITE losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie rzadszego występowania kaszlu.²⁶

Zwiększoną śmiertelność zaobserwowano w badaniu ELITE II w małej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmującej beta-adrenolityki jako leczenie podstawowe.²⁷

Badania dotyczące terapii skojarzonej w leczeniu cukrzycy i chorób nerek

W badaniach ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II, w tym z losartanem. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi powikłaniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁸

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, obserwacje te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, w tym losartanu. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁹

Podobne wnioski przyniosło badanie ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek, w porównaniu z grupą placebo.³⁰

Stosowanie losartanu u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu u dzieci i młodzieży oceniono w badaniu klinicznym obejmującym 177 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, masą ciała >20 kg i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m². Pacjenci o masie ciała 20-50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.^{20 kg i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m2 ustalono działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała >20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>31}

Po trzech tygodniach terapii zaobserwowano zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego mierzonego w momencie najmniejszego stężenia leku. Zależność między dawką a odpowiedzią była wyraźnie widoczna przy porównaniu grupy otrzymującej małą dawkę z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), jednak była słabsza przy porównaniu grupy otrzymującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najmniejsze badane dawki (2,5 mg i 5 mg), odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg, nie wykazały utrzymującego się działania przeciwnadciśnieniowego.³²

Wyniki te potwierdzono w II okresie badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej przyjmowanie losartanu lub do grupy placebo. Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo była największa w grupie otrzymującej średnią dawkę (6,70 mmHg dla średniej dawki vs. 5,38 mmHg dla dużej dawki). Zwiększenie ciśnienia rozkurczowego mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było porównywalne zarówno u pacjentów otrzymujących placebo, jak i u pacjentów kontynuujących przyjmowanie losartanu w najmniejszej dawce, co ponownie wskazuje, że najmniejsza dawka nie zapewnia znaczącego efektu przeciwnadciśnieniowego.³³

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci i młodzieży. Nie określono również długoterminowej skuteczności terapii przeciwnadciśnieniowej losartanem w dzieciństwie w kontekście zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i zgonów.³⁴

Dzieci i młodzież z białkomoczem

Wpływ losartanu na białkomocz u dzieci oceniono w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym zarówno placebo, jak i substancją czynną (amlodypiną). Badanie objęło pacjentów z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym (N=60) oraz pacjentów z białkomoczem i prawidłowym ciśnieniem tętniczym (N=246). Białkomocz definiowano jako stosunek zawartości białka w moczu do kreatyniny wynoszący ≥0,3.³⁵

Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6-18 lat) losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku 1-18 lat) losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (maksymalnie 100 mg na dobę), natomiast amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (maksymalnie 5 mg na dobę).³⁶

Po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących losartan wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie białkomoczu w stosunku do wartości początkowych o 36%, w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych losartanem zaobserwowano statystycznie znaczące zmniejszenie białkomoczu w stosunku do wartości początkowych o 41,5% (95% CI -29,9; -51,1), w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) u pacjentów otrzymujących amlodypinę.³⁷

Obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego było większe w grupie otrzymującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą otrzymującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U dzieci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym odnotowano niewielkie obniżenie ciśnienia w grupie losartanu (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między zmniejszeniem białkomoczu a obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak istnieje możliwość, że redukcja ciśnienia przyczyniła się częściowo do zmniejszenia białkomoczu w grupie leczonej losartanem.³⁸

Długoterminowy wpływ losartanu na białkomocz u dzieci oceniano przez okres do trzech lat w otwartej, przedłużonej fazie badania dotyczącej bezpieczeństwa. Do tej fazy włączono 268 pacjentów, których ponownie losowo przydzielono do grupy otrzymującej losartan (N=134) lub enalapril (N=134), przy czym 109 pacjentów obserwowano przez ≥3 lata. Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawane według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę.³⁹

Podczas fazy przedłużonej badania u większości pacjentów nie przekroczono maksymalnej dobowej dawki 50 mg przy masie ciała 50 kg.<sup data-drug="Losartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas fazy przedłużenia badania w przypadku większości pacjentów nie została przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała 50 kg.”>40

Wyniki fazy przedłużonej badania wykazały dobrą tolerancję losartanu, który powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez istotnych zmian współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) w okresie 3 lat. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl wykazał większy wpływ na białkomocz w porównaniu do losartanu (-33,0% [95% CI -47,2; -15,0] vs -16,6% [95% CI -34,9; 6,8]) oraz na GFR (9,4 [95% CI 0,4; 18,4] vs -4,0 [95% CI -13,1; 5,0] ml/min/1,73m²). Natomiast u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan miał większy wpływ na białkomocz (-44,5% [95% CI -64,8; -12,4] vs -39,5% [95% CI -62,5; -2,2]) oraz na GFR (18,9 [95% CI 5,2; 32,5] vs -13,4 [95% CI -27,3; 0,6] ml/min/1,73m²).⁴¹

Właściwości farmakokinetyczne losartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w wyniku którego powstaje czynny metabolit – kwas karboksylowy oraz inne nieczynne metabolity. Ogólna biodostępność losartanu po podaniu doustnym wynosi około 33%. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) losartanu osiągane jest po 1 godzinie, a jego aktywnego metabolitu po 3-4 godzinach od przyjęcia dawki.⁴²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w wysokim stopniu (≥99%) związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek.⁴³

Metabolizm

Około 14% podanej dożylnie lub doustnie dawki losartanu potasowego ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego 14C, obieg znacznika radioaktywnego w osoczu związany jest głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Minimalne przekształcenie losartanu do czynnego metabolitu obserwowano u około 1% badanych osób. Oprócz aktywnego metabolitu powstają również metabolity nieaktywne.⁴⁴

Eliminacja

Losartan wykazuje stosunkowo szybki klirens osoczowy wynoszący około 600 ml/min, natomiast klirens jego aktywnego metabolitu to około 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym około 4% dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, zaś około 6% dawki w formie czynnego metabolitu.⁴⁵

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma charakter liniowy w zakresie dawek doustnych do 200 mg. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu maleją w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, a jego aktywnego metabolitu 6-9 godzin. Podczas podawania losartanu w dawce 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji leku ani jego aktywnego metabolitu w osoczu.⁴⁶

Losartan i jego metabolity są wydalane zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym/dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C, około 35%/43% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58%/50% w kale.⁴⁷

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem.⁴⁸

Zróżnicowanie farmakokinetyki w zależności od płci zaobserwowano u kobiet z nadciśnieniem tętniczym, u których stężenie losartanu w osoczu było do dwóch razy większe niż u mężczyzn. Natomiast stężenie aktywnego metabolitu nie wykazywało różnic między płciami.⁴⁹

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby, stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu po podaniu doustnym było odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej.⁵⁰

Stężenie losartanu w osoczu nie zmienia się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla losartanu jest około dwukrotnie większa u pacjentów hemodializowanych.⁵¹

Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu nie ulega zmianie ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów poddawanych hemodializie. Ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.⁵²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki losartanu u 50 dzieci w wieku od powyżej 1. miesiąca życia do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, które otrzymywały losartan doustnie w dawce około 0,54-0,77 mg/kg raz na dobę.⁵³

Wyniki badań wykazały, że losartan ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych. Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym były zbliżone u niemowląt, małych dzieci, dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym oraz młodzieży. Natomiast parametry farmakokinetyczne metabolitu wykazywały większe zróżnicowanie między grupami wiekowymi, ze statystycznie istotnymi różnicami przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja na lek u niemowląt i małych dzieci była stosunkowo duża.⁵⁴

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne, uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologii ogólnej, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wskazują na szczególne ryzyko stosowania losartanu u ludzi.⁵⁵

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu losartanu stwierdzono:

• zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu)
• zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy
• sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych)
• zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenia, nadżerki, krwawienia)

Podobnie jak inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, losartan wykazywał niekorzystny wpływ na rozwój płodu w późniejszym okresie ciąży, prowadząc do jego obumarcia lub występowania wad rozwojowych.⁵⁶