Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lorazepamu

Badania przedkliniczne dotyczące lorazepamu obejmują szereg analiz w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te stanowią istotną podstawę oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lorazepam TZF w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu dożylnym, domięśniowym lub dootrzewnowym wynosiła od 24 do 70 mg/kg masy ciała. Wartość ta była zróżnicowana w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych wykorzystanych w badaniach.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono przy doustnym podawaniu lorazepamu szczurom przez okres 80 tygodni oraz psom przez 12 miesięcy. Analizy histopatologiczne, okulistyczne, hematologiczne oraz badania czynnościowe narządów wykazały brak istotnych zmian biologicznych lub jedynie niewielkie zmiany, nawet przy stosowaniu wysokich dawek leku.³

W badaniach oceniających podawanie roztworu do wstrzykiwań zastosowano następujące schematy dawkowania:⁴

• Podanie domięśniowe szczurom: dawki do 20 mg lorazepamu/kg mc. (4 mL/kg mc.) przez okres do 5 tygodni
• Podanie domięśniowe psom: dawki do 10 mg lorazepamu/kg mc. (2 mL/kg mc.) przez okres do 5 tygodni
• Podanie dożylne szczurom: dawki do 8 mg lorazepamu/kg mc. (3,2 mL/kg mc.) przez 10 dni

W trakcie tych badań odnotowano przypadki śmierci niektórych zwierząt, które otrzymały większe objętości produktu lub samego rozpuszczalnika. Jednak podobnie jak w przypadku podania doustnego, nie stwierdzono istotnych nieprawidłowości, poza odwracalnymi reakcjami tkankowymi w miejscach wstrzyknięcia. Reakcje te występowały zarówno po wstrzyknięciu produktu leczniczego, jak i po podaniu odpowiedniej ilości jego rozpuszczalnika.⁵

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Lorazepam został poddany ograniczonym badaniom mutagenności. Wszystkie przeprowadzone dotychczas testy dały wyniki negatywne, co sugeruje brak potencjału mutagennego tej substancji. Dodatkowo, kompleksowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego lorazepamu po jego doustnym podaniu.⁶

Wpływ na rozrodczość

Wpływ lorazepamu na rozwój zarodka i płodu oraz na rozrodczość był przedmiotem badań na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych:⁷

• Podanie doustne: badania u królików, szczurów i myszy
• Podanie dożylne: badania u szczurów (od 6. do 15. dnia ciąży) i królików (od 6. do 18. dnia ciąży)

Zastosowane w badaniach rasy zwierząt charakteryzowały się potwierdzoną wrażliwością na znane substancje o działaniu teratogennym, co zwiększa wiarygodność otrzymanych wyników. W ramach przeprowadzonych analiz nie stwierdzono oznak działania teratogennego lorazepamu ani zaburzeń zdolności rozrodczych.⁸

Należy jednak zauważyć, że badania eksperymentalne wykazały występowanie zaburzeń zachowania u potomstwa samic, które były długotrwale narażone na działanie benzodiazepin. Ponadto istnieją doniesienia kliniczne wskazujące na występowanie dysmorfii zewnętrznej oraz późniejszego upośledzenia umysłowego u dzieci, których matki długotrwale stosowały duże dawki benzodiazepin w okresie ciąży.⁹