Właściwości farmakokinetyczne lorazepamu

Lorazepam TZF jest lekiem dostępnym w formie roztworu do wstrzykiwań o stężeniach 2 mg/ml i 4 mg/ml. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie

Lorazepam charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem zarówno po podaniu doustnym, jak i domięśniowym. Farmakokinetyka leku po podaniu domięśniowym wykazuje znaczne podobieństwo do farmakokinetyki po podaniu doustnym. Średni okres półtrwania wchłaniania dla dawek 2 mg i 4 mg wynosi od 10,8 do 40,4 minuty przy podaniu doustnym oraz od 12,1 do 40 minut przy podaniu domięśniowym. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu domięśniowym osiąga wartość około 14 ng/ml na 1 mg podanego lorazepamu i występuje po upływie 60-90 minut od podania.²

W przypadku podania dożylnego, maksymalne stężenie lorazepamu w osoczu jest znacznie wyższe i wynosi ponad 30 ng/ml na 1 mg podanego leku. Stężenie to jest obserwowane bezpośrednio po wstrzyknięciu. Działanie leku przy podaniu dożylnym jest zazwyczaj wykrywalne już po upływie 0,5-5 minut od momentu podania.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym lorazepam charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 1,3 l/kg. Niezwiązana forma leku przenika przez barierę krew-mózg na zasadzie dyfuzji biernej. Przy stężeniu 160 ng/ml około 92% lorazepamu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Wartość ta jest nieco wyższa niż wartości wiązania z białkami osocza oznaczone dla głównego metabolitu lorazepamu – glukuronidu lorazepamu, które wynoszą od 65% do 70%.⁴

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Stężenia lorazepamu i jego koniugatu w płynie mózgowo-rdzeniowym są znacząco niższe w porównaniu do jednocześnie występujących stężeń w osoczu. Średnio wynoszą one mniej niż 5% odpowiednich stężeń osoczowych.⁵

Przenikanie przez łożysko

Zarówno lorazepam, jak i jego glukuronid przenikają przez barierę łożyskową, przedostając się do krążenia płodowego oraz płynu owodniowego. Istotnym jest fakt, że żadna z tych substancji nie kumuluje się w organizmie płodu. Warto zauważyć, że noworodek również inaktywuje lorazepam poprzez proces glukuronidacji, jednakże proces ten przebiega wolniej niż u matki.⁶

Przenikanie do mleka ludzkiego

Lorazepam i jego glukuronid przenikają w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Dla lorazepamu oznaczono około 13%, a dla jego glukuronidu około 20% maksymalnego stężenia w surowicy matki. Przekłada się to na zawartość 2,4 μg lorazepamu i 7 μg glukuronidu lorazepamu na litr mleka ludzkiego na każdy 1 mg dobowej dawki przyjmowanej przez matkę.⁷

Metabolizm

Lorazepam ulega biotransformacji do farmakologicznie nieaktywnego glukuronidu w jednoetapowym, nieskomplikowanym procesie. Ten główny metabolit powstaje w wyniku prawie całkowitej biotransformacji lorazepamu i w badaniach na zwierzętach wykazywał praktycznie brak działania farmakologicznego. Istotną zaletą takiego profilu metabolicznego jest minimalne ryzyko kumulacji leku po podaniu dawek wielokrotnych, co zapewnia duży margines bezpieczeństwa stosowania. Całkowity klirens lorazepamu po podaniu dożylnym wynosi około 1,0-1,2 ml/min/kg.⁸

Istotnym jest fakt, że lorazepam nie posiada głównych aktywnych metabolitów. Po podaniu domięśniowym 4 mg lorazepamu, stężenie glukuronidu można oznaczyć już po kilku minutach. Metabolit ten jest wytwarzany przy okresie półtrwania wynoszącym około 3,8 godziny. Stężenie glukuronidu lorazepamu stabilizuje się po 4 godzinach i utrzymuje się na stałym poziomie przez około 8 godzin.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania lorazepamu w fazie eliminacji po podaniu domięśniowym lub dożylnym wynosi około 12-16 godzin. W badaniach przeprowadzonych na małych grupach zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo lorazepam dożylnie w dawce 2 mg (n=6) lub 4 mg (n=7), całkowite wydalanie glukuronidu lorazepamu z moczem oszacowano na ponad 80% podanej dawki.¹⁰

Możliwość usuwania na drodze dializy i zachowanie przy wymuszonej diurezie

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens lorazepamu pozostaje prawidłowy, natomiast kumulacji ulega jego farmakodynamicznie nieaktywny metabolit – glukuronid lorazepamu. Podczas 6-godzinnej hemodializy można usunąć jedynie 8% niesprzężonej substancji, natomiast 40% glukuronidu. Z tego powodu wartość hemodializy w przypadku ciężkiego zatrucia lorazepamem jest ograniczona. To samo ograniczenie dotyczy również zastosowania diurezy wymuszonej.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku – populacja pediatryczna

Farmakokinetyka lorazepamu różni się znacząco u noworodków w porównaniu do starszych pacjentów pediatrycznych i dorosłych:

• Noworodki (od urodzenia do 1 miesiąca życia): Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki lorazepamu wynoszącej 0,05 mg/kg mc. (n=4) lub 0,1 mg/kg mc. (n=6), u noworodków zaobserwowano znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z dorosłymi:
  • Średni całkowity klirens znormalizowany do masy ciała zmniejszył się o 80%
  • Końcowy okres półtrwania uległ 3-krotnemu wydłużeniu
  • Objętość dystrybucji u noworodków z zamartwicą zmniejszyła się o 40%

  Wiek ciążowy wszystkich badanych noworodków wynosił ≥37 tygodni.¹²

• Dzieci i młodzież: W badaniu obejmującym 50 dzieci w wieku od 2,3 do 17,8 lat nie stwierdzono istotnych różnic związanych z wiekiem w zakresie klirensu znormalizowanego do masy ciała pomiędzy dziećmi, młodzieżą i dorosłymi. Analizy farmakokinetyki populacyjnej u dzieci i młodzieży (z wyjątkiem noworodków) również wskazywały na podobną farmakokinetykę jak u dorosłych.¹³

Wpływ wieku – pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki lorazepamu wynoszącej 1,5-3 mg, średni całkowity klirens leku u osób w podeszłym wieku zmniejszył się o około 20% w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi.¹⁴

Wpływ płci

Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę lorazepamu.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Podczas badań farmakokinetycznych pojedynczych dawek u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (od łagodnych do ciężkich) nie zaobserwowano istotnych zmian dotyczących wchłaniania, klirensu i wydalania lorazepamu. Hemodializa nie miała znaczącego wpływu na farmakokinetykę niezmienionego lorazepamu, natomiast powodowała usunięcie nieaktywnego glukuronidu z osocza.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby (zapalenie wątroby, marskość wątroby) nie powoduje istotnej zmiany klirensu lorazepamu. Jednakże, w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby może dojść do wydłużenia końcowego okresu półtrwania leku.¹⁷

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych lorazepamu