Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne leku Lonamo Duo zostały szczegółowo zbadane w celu określenia jego zachowania w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis tych właściwości z uwzględnieniem zarówno preparatu złożonego, jak i poszczególnych substancji czynnych wchodzących w jego skład.¹

Biorównoważność preparatu złożonego

Badania biorównoważności przeprowadzone z udziałem osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Lonamo Duo (sytagliptyna + chlorowodorek metforminy) w postaci tabletek jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek.² Oznacza to, że farmakokinetyka połączonych substancji odpowiada ich farmakokinetyce przy podawaniu osobno.

Sytagliptyna – farmakokinetyka

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu krwi (Cmax) wynoszące 950 nM osiągane jest w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax), natomiast średnie pole pod krzywą stężenia (AUC) wynosi 8,52 μM•h.³ Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%, co świadczy o bardzo dobrym wchłanianiu substancji. Istotne jest, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, dzięki czemu lek może być podawany niezależnie od posiłków.⁴

AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku, natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie wykazano ścisłej proporcjonalności (wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z zależności od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy).⁵

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych.⁶ Istotną cechą sytagliptyny jest jej niewielkie wiązanie z białkami osocza, wynoszące jedynie 38%, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁷

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w jej eliminacji. Substancja ta jest w przeważającej mierze (około 79%) wydalana z moczem w postaci niezmienionej.⁸ Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C] sytagliptyny) około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, ale występowały one jedynie w śladowych stężeniach i prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁹

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.¹⁰ Istotne jest, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie układu cytochromu P450.¹¹

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania.¹² Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny.¹³ Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych, co jest korzystne przy przewlekłym stosowaniu leku.

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/min.¹⁴ Wydalanie substancji przez nerki następuje głównie w wyniku aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej.¹⁵ Substancja jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, choć cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹⁶

Warto dodać, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹⁷

Charakterystyka farmakokinetyki sytagliptyny w populacjach specjalnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna, co potwierdza przewidywalność zachowania leku w populacji docelowej.¹⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny. W porównaniu do osób zdrowych, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). […] AUC sytagliptyny w osoczu zwiększyło się około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) i około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19

W przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (GFR ≥ 45 mL/min) zwiększenie AUC nie ma znaczenia klinicznego i nie jest konieczne dostosowanie dawki.²⁰ Sytagliptynę można usunąć w ograniczonym stopniu przez hemodializę (13,5% w ciągu 3- do 4-godzinnej sesji hemodializy rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu dawki).²¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²² Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na jej farmakokinetykę. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Wpływ wieku na farmakokinetykę sytagliptyny

Nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴ U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest istotna klinicznie.²⁵

Farmakokinetyka sytagliptyny u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Po podaniu pojedynczej dawki (50 mg, 100 mg lub 200 mg) wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶ Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat.²⁷

Wpływ innych czynników na farmakokinetykę sytagliptyny

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Analizy farmakokinetyczne z fazy I i II badań potwierdziły, że te cechy populacyjne nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁸

Metformina – farmakokinetyka

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu) wynosi około 2,5 godziny.²⁹ Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%, co wskazuje na niepełne wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.³⁰

Po podaniu doustnym, niewchłonięta część dawki metforminy odzyskana z kału stanowi 20-30% dawki podanej.³¹ Wchłanianie metforminy jest wysycalne i niepełne, co sugeruje, że farmakokinetyka wchłaniania ma charakter nieliniowy.³²

Przy stosowaniu standardowych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/mL.³³ W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet przy maksymalnych dawkach.³⁴

Istotny wpływ na biodostępność metforminy ma spożywanie pokarmów. Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i nieznacznie je opóźnia. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano:

• niższe o 40% szczytowe stężenia w osoczu
• zmniejszenie AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut³⁵

Znaczenie kliniczne tych zmian w biodostępności pozostaje nieznane.³⁶

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami.³⁷ Substancja przenika do erytrocytów, a maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie.³⁸ Krwinki czerwone mogą stanowić drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w zakresie 63-276 L, co wskazuje na dobrą dystrybucję do tkanek.³⁹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej i u ludzi nie stwierdzono występowania jej metabolitów.⁴⁰ Ten brak metabolizmu jest korzystną cechą, zmniejszającą ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie metabolizmu.

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego oraz aktywnego wydzielania kanalikowego. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego.”>41} Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.⁴²

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. W rezultacie okres półtrwania eliminacji wydłuża się, co prowadzi do zwiększonych stężeń metforminy w osoczu.⁴³ Ta zależność jest istotna klinicznie i wpływa na dawkowanie metforminy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Dane tabelaryczne

Poniżej przedstawiono w formie tabeli wyniki badań HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą:

⁴⁴

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Lonamo Duo, zawierający kombinację sytagliptyny i metforminy, charakteryzuje się właściwościami farmakokinetycznymi analogicznymi do właściwości poszczególnych substancji czynnych podawanych oddzielnie, co potwierdzono w badaniach biorównoważności. W praktyce klinicznej oznacza to, że przewidywalność działania preparatu złożonego odpowiada sumie działania jego składników.

Sytagliptyna wykazuje dobrą biodostępność po podaniu doustnym (87%), nie jest w istotnym stopniu metabolizowana i jest wydalana głównie przez nerki (79% w postaci niezmienionej). Jej okres półtrwania wynosi około 12,4 godziny.

Metformina ma ograniczoną biodostępność (50-60%), w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest metabolizowana i jest wydalana głównie przez nerki. Jej okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na obie substancje czynne, zaś u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowanie dawki. Wiek, płeć, rasa i BMI nie wpływają istotnie na farmakokinetykę sytagliptyny i metforminy, co czyni produkt leczniczy Lonamo Duo użytecznym w różnych populacjach pacjentów.