Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lonamo Duo 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lonamo Duo

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Lonamo Duo (sytagliptyna + metformina) oraz jego poszczególnych składników dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych uwzględniające zarówno terapię skojarzoną, jak i pojedyncze substancje czynne.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

Dla produktu leczniczego Lonamo Duo nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach, jednak zbadano terapię skojarzoną obu substancji czynnych. W 16-tygodniowych badaniach przeprowadzonych na psach, którym podawano zarówno metforminę w monoterapii, jak i w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej. Poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu) dla sytagliptyny w tych badaniach przekraczał około 6-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast dla metforminy około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka.²

Przedkliniczne dane dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym znacząco przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Toksyczność wątrobowo-nerkowa pojawiała się przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż poziom kliniczny, podczas gdy przy ekspozycji 19-krotnie przekraczającej dawkę terapeutyczną u człowieka nie odnotowano żadnych efektów toksycznych.³

U szczurów, przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie poziom kliniczny, odnotowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. W 14-tygodniowym badaniu przy 58-krotnym narażeniu nie stwierdzono jednak wpływu na uzębienie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

U psów pod wpływem sytagliptyny przy narażeniu około 23-krotnie przewyższającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi obserwowano przejściowe objawy neurologiczne, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – symptom sugerujący zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – możliwy efekt autonomiczny
• Białe, pieniste wymioty – świadczące o podrażnieniu przewodu pokarmowego
• Ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – sugerujące wpływ na układ nerwowy
• Ograniczenie aktywności – objaw ogólnego pogorszenia stanu
• Zgarbiona postawa – możliwy objaw dyskomfortu lub bólu

Objawy te sugerowały toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż ekspozycja kliniczna. Przy narażeniu 6-krotnie przewyższającym poziom kliniczny nie stwierdzono żadnych negatywnych efektów.⁵

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Substancja nie wykazywała również potencjału kancerogennego u myszy.⁶

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy ekspozycji 58-krotnie przekraczającej poziom narażenia człowieka. Ponieważ wykazano korelację między hepatotoksycznością a rozwojem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Istotny jest szeroki margines bezpieczeństwa – poziom, przy którym nie obserwowano żadnego wpływu, stanowi 19-krotność narażenia klinicznego, dlatego obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Podawanie sytagliptyny szczurom przed kryciem i w trakcie krycia nie wywierało negatywnego wpływu na płodność samców i samic. Podobnie, w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała działań niepożądanych.⁸

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, te obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy wskaźniku stężenia w mleku do osocza wynoszącym 4:1.¹⁰

Przedkliniczne dane dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. W przeprowadzonych badaniach nie zidentyfikowano istotnych klinicznie efektów toksycznych w zakresie standardowych parametrów oceny bezpieczeństwa.¹¹

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Analiza danych przedklinicznych dla produktu leczniczego Lonamo Duo oraz jego składników wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa z odpowiednio szerokim marginesem bezpieczeństwa względem dawek stosowanych klinicznie. Działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego. Terapia skojarzona sytagliptyną z metforminą nie wykazała dodatkowego efektu toksycznego w porównaniu z monoterapią tymi substancjami.¹²