Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Lonamo Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD07. Zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny chlorowodorek jednowodny (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów).¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyny chlorowodorek jednowodny jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Inhibitory DPP-4 należą do grupy leków o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch ważnych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, hormony GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Ten mechanizm jest zależny od glikemii – gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4, przy czym w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego różni się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów receptorów gamma (PPARγ), inhibitorów alfaglukozydazy oraz analogów amyliny.⁴

Badania wykazały, że sytagliptyna i metformina wywierają synergistyczny wpływ na stężenia GLP-1. W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych osób zaobserwowano, że sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej jak i całkowitej formy GLP-1. Jednoczesne podawanie obu leków wywierało addytywny wpływ na stężenie aktywnej formy GLP-1. Ponadto sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano po podaniu metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna sytagliptyny

Sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych stosowanie sytagliptyny w monoterapii istotnie obniżało stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c), glukozy na czczo oraz glukozy poposiłkowej. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo obserwowano już po 3 tygodniach leczenia. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była zbliżona do częstości obserwowanej u pacjentów przyjmujących placebo. W trakcie terapii sytagliptyną nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowych.⁶

Dodatkowo, terapia sytagliptyną prowadziła do poprawy wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, a także poprawy stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą, wykazano istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym była podobna w obu grupach, a częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości w grupie placebo.⁸

W innym, 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę) prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów otrzymujących samą metforminę lub placebo. U pacjentów leczonych samą sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała względem wartości wyjściowej. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁹

Badania sytagliptyny z metforminą i innymi lekami

Przeprowadzono również badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą oraz innymi lekami przeciwcukrzycowymi:

• W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰
• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. Zmiana masy ciała względem poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.¹¹
• W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (minimum 1500 mg) prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Wyniki badań dotyczących skuteczności sytagliptyny w różnych schematach leczenia przedstawia poniższa tabela:

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodanego u pacjentów, u których kontrola glikemii za pomocą metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana -0,7% względem poziomu wyjściowego w obu grupach, przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym około 7,5%). Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤5 mg/dobę przez cały okres badania. W grupie leczonej sytagliptyną więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności.¹³

U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych, w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała (+1,1 kg) u pacjentów otrzymujących glipizyd. W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).¹⁴

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, zaprojektowanym w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii, u pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby dostosowywali dawkę insuliny glargine na podstawie wyników pomiarów glikemii na czczo z krwi kapilarnej.¹⁵

Po 24 tygodniach, u pacjentów przyjmujących metforminę, dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę w grupie sytagliptyny, natomiast w grupie placebo wzrosła o 24 j.m./dobę. Poziom HbA1c u pacjentów otrzymujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległ zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w grupie placebo, metforminy i insuliny (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wyniosła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną, w porównaniu do 37,8% w grupie placebo, metformina i insulina. Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (19,8% vs. 9,1% w grupie sytagliptyny). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹⁶

Badanie TECOS

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA1c między 6,5% a 8,0% oraz rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332 osób) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wyjściowa wartość eGFR wynosiła ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339 osób) jako uzupełnienie standardowego leczenia ukierunkowanego na osiągnięcie regionalnych docelowych wartości HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Do badania nie włączano pacjentów z eGFR <30 mL/min/1,73 m².<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła 17

Populacja badania obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²). W trakcie badania całkowita średnia różnica wartości HbA1c między grupą leczoną sytagliptyną a grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p<0,001.<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²). W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD, standard deviation) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p 18

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Wyniki badania TECOS nie wykazały istotnych różnic w zakresie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą otrzymującą sytagliptynę a grupą placebo (współczynnik ryzyka 0,98; 95% CI 0,89-1,08; p<0,001). Nie zaobserwowano również istotnych różnic w zakresie drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych, w tym częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej czy niewydolności serca oraz śmiertelności ogólnej.¹⁹

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać za pośrednictwem trzech mechanizmów:²⁰

• Zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy.²¹
• Umiarkowanie zwiększa wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie.²²
• Opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach.²³

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez działanie na syntazę glikogenową. Zwiększa także zdolności transportowe określonych rodzajów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).²⁴

Skuteczność kliniczna metforminy

Metformina wywiera korzystny wpływ nie tylko na parametry glikemii, ale również na metabolizm lipidów, niezależnie od jej działania hipoglikemizującego. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie metforminy w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.²⁵

Prospektywne badanie z randomizacją (UKPDS) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:²⁶

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034.²⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017.²⁸
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021).²⁹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01).³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonamo Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.³¹

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Chociaż w łącznej analizie danych z tych badań po 20 tygodniach wykazano większą skuteczność w obniżaniu HbA1c przy stosowaniu schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu (XR) w porównaniu z samą metforminą, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Co więcej, po 54 tygodniach nie stwierdzono większej skuteczności schematów zawierających sytagliptynę w porównaniu z monoterapią metforminą.³²

Z tego powodu produktu leczniczego Lonamo Duo nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność w tej grupie wiekowej.³³

Właściwości farmakokinetyczne

Lonamo Duo – biorównoważność

W badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie produktu leczniczego Lonamo Duo (sytagliptyna + chlorowodorek metforminy) w postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek.³⁴

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie
Po podaniu doustnie dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 μM•hr, a Cmax 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na jej farmakokinetykę, lek może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.³⁵

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki leku. Nie określono natomiast proporcjonalności względem dawki dla parametrów Cmax i C24h – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki.³⁶

Dystrybucja
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się odwracalnie z białkami osocza (38%).³⁷

Metabolizm
Sytagliptyna jest eliminowana głównie z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.³⁸

Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie uczestniczą w działaniu hamującym DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.³⁹

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁴⁰

Eliminacja
Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 mL/min.⁴¹

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza jednak klirensu nerkowego sytagliptyny.⁴²

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁴³

Charakterystyka sytagliptyny w populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 była zasadniczo podobna.⁴⁴

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg). Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Dodatkowo wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano za pomocą analiz farmakokinetyki populacyjnej.⁴⁵

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 mL/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 mL/min). Ponieważ zwiększenie tej wielkości nie ma znaczenia klinicznego, dostosowanie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 46

AUC sytagliptyny w osoczu zwiększyło się około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 mL/min) i około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 mL/min), w tym pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie. Sytagliptynę usunięto w niewielkim stopniu przez hemodializę (13,5% w ciągu 3- do 4-godzinnej sesji hemodializy rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="AUC sytagliptyny w osoczu zwiększyło się około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) i około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 47

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>48}

Osoby w podeszłym wieku
Dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań stwierdzono, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.⁴⁹

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę sytagliptyny (pojedyncza dawka 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat.⁵⁰

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów
Dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych farmakokinetycznych w populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.⁵¹

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie
Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax osiągany jest po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po podaniu doustnym, niewchłonięta część dawki stanowiąca 20-30% została odzyskana z kału.⁵²

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zazwyczaj zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po 24-48 godzinach i na ogół nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.⁵³

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano niższe o 40% szczytowe stężenia w osoczu, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.⁵⁴

Dystrybucja
Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Przenika ona do erytrocytów, a maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosi 63-276 L.⁵⁵

Metabolizm
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi.⁵⁶

Eliminacja
Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co wydłuża okres półtrwania eliminacji i prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>57}