Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu

Lizynopryl, jako składnik aktywny produktu leczniczego Lisinopril Grindeks, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Klasyfikowany jest kodem ATC: C09AA03, co świadczy o jego specyficznym miejscu w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Lizynopryl działa jako inhibitor peptydylo-dipeptydazy, hamując aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, która jest peptydem o silnym działaniu naczynioskurczowym. Dodatkowo angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Zahamowanie ACE przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje redukcją działania naczynioskurczowego oraz zmniejszeniem sekrecji aldosteronu. To ostatnie działanie może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²

Działanie farmakodynamiczne

Główny mechanizm hipotensyjny lizynoprylu polega na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron. Co istotne, lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. ACE, hamowany przez lizynopryl, jest tożsamy z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za degradację bradykininy. Nadal pozostaje kwestią otwartą, czy zwiększone stężenie bradykininy, która jest silnym peptydem rozszerzającym naczynia, ma istotny wpływ na działanie terapeutyczne lizynoprylu.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ na niewydolność serca

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość w niewydolności serca został zbadany w dużym badaniu klinicznym porównującym stosowanie dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) z małą dawką (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). Badanie, obejmujące 3164 pacjentów ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 46 miesięcy dla pacjentów, którzy przeżyli, wykazało znaczące korzyści stosowania dużej dawki lizynoprylu:

• Zmniejszenie o 12% ryzyka złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny (p = 0,002)
• Zmniejszenie o 8% ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,036)
• Zaobserwowano także zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p = 0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p = 0,073)
• W analizie post-hoc wykazano zmniejszenie o 24% liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużą dawką (p = 0,002)

Warto podkreślić, że korzyści dotyczące objawów były podobne zarówno u pacjentów przyjmujących dużą, jak i małą dawkę lizynoprylu. Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że ogólne profile zdarzeń niepożądanych były podobne w obu grupach, zarówno pod względem rodzaju, jak i częstości występowania. Zdarzenia niepożądane typowe dla inhibitorów ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Co ciekawe, u pacjentów stosujących dużą dawkę lizynoprylu kaszel występował rzadziej niż u pacjentów przyjmujących małą dawkę.⁴

Wpływ na ostry zawał mięśnia sercowego

W badaniu GISSI-3, obejmującym 19 394 pacjentów, którzy otrzymywali lek w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego, lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% w porównaniu z grupą kontrolną (2p = 0,03). Badanie miało na celu porównanie działania lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni. Samo stosowanie triazotanu glicerolu nie wykazało znaczącego zmniejszenia ryzyka, natomiast leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu prowadziło do istotnego zmniejszenia ryzyka śmiertelności o 17% (2p = 0,02).

Szczególnie korzystne efekty zaobserwowano w podgrupach wysokiego ryzyka – u osób w podeszłym wieku (wiek > 70 lat) oraz u kobiet, gdzie stwierdzono znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Korzyści te utrzymywały się również po 6 miesiącach obserwacji, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu. Warto zaznaczyć, że mimo zwiększonej częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek podczas leczenia lizynoprylem, nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.⁵

Wpływ na nefropatię cukrzycową

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano lizynopryl z antagonistą wapnia u 335 pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią, określaną przez mikroalbuminurię. Lizynopryl podawany w dawce 10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował:

• Zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mmHg
• Redukcję wydalania albumin z moczem o 40%

Co istotne, mimo że antagonista wapnia wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, to pacjenci leczeni lizynoprylem wykazywali znacząco większe zmniejszenie wydalania albumin z moczem. Sugeruje to, że inhibicja ACE przez lizynopryl powoduje zmniejszenie mikroalbuminurii nie tylko poprzez działanie hipotensyjne, ale również poprzez bezpośredni wpływ na tkankę nerek. Ważnym aspektem farmakodynamicznym jest brak wpływu lizynoprylu na kontrolę glikemii, co potwierdzono brakiem istotnego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).⁶

Interakcje z innymi lekami działającymi na układ renina-angiotensyna

Istotne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami działającymi na układ renina-angiotensyna (RAS) pochodzą z dwóch dużych badań klinicznych:

• ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

Oba badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w działaniu farmakodynamicznym, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁷

Dodatkowe informacje w tym zakresie pochodzą z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych:

• Zwiększona częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren
• Częstsze występowanie innych objawów niepożądanych, w tym poważnych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w grupie aliskirenu

Te obserwacje podkreślają znaczenie ostrożności przy łączeniu leków działających na układ renina-angiotensyna.⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność lizynoprylu w populacji pediatrycznej została potwierdzona w badaniu klinicznym obejmującym 115 dzieci w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali dawki uzależnione od masy ciała:

• Pacjenci o masie ciała < 50 kg: 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• Pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg: 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Wyniki wykazały, że już po dwóch tygodniach leczenia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze podczas najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki. Utrzymujące się działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano po podaniu dawek większych niż 1,25 mg. Skuteczność lizynoprylu została dodatkowo potwierdzona w fazie odstawienia, gdzie u pacjentów przydzielonych do grupy placebo ciśnienie rozkurczowe było o około 9 mmHg wyższe niż u pacjentów kontynuujących leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Co istotne, zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne w różnych podgrupach demograficznych, niezależnie od wieku, skali Tannera, płci i rasy.⁹