Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Linagliptyna, substancja czynna leku Liglinra, wykazuje stosunkowo niski potencjał wywoływania klinicznie istotnych interakcji lekowych. Badania farmakologiczne przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, dostarczyły ważnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania linagliptyny w połączeniu z innymi lekami.¹

Charakterystyka interakcji w warunkach in vitro

W badaniach in vitro linagliptyna wykazuje słabe do umiarkowanego działanie hamujące na izoenzym CYP3A4, nie wykazuje jednak aktywności hamującej wobec innych izoenzymów CYP ani nie indukuje ich. Ponadto linagliptyna jest substratem glikoproteiny P i ma niewielką siłę hamującą transport digoksyny za pośrednictwem tego białka transportującego. Dane te wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo interakcji linagliptyny z innymi substratami glikoproteiny P.²

Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę

Dane kliniczne potwierdzają niskie ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania linagliptyny z innymi produktami leczniczymi. Istnieją jednak wyjątki, na które należy zwrócić szczególną uwagę:³

• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie z linagliptiną powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji na linagliptynę. Wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 o około 30%. Pełna skuteczność terapeutyczna linagliptyny może nie zostać osiągnięta podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami P-gp, szczególnie w terapii długoterminowej.⁴
• Inne silne induktory glikoproteiny P i CYP3A4 – należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu linagliptyny z lekami takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, które nie były bezpośrednio badane pod kątem interakcji z linagliptiną, ale mogą potencjalnie zmniejszać jej skuteczność.⁵
• Rytonawir – jednoczesne podawanie jednorazowej dawki 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 200 mg rytonawiru (silny inhibitor glikoproteiny P i CYP3A4) powodowało około dwukrotne do trzykrotnego zwiększenie AUC i Cmax linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny zwiększało się czterokrotnie do pięciokrotnie. Mimo tych zmian farmakokinetycznych, nie stwierdzono klinicznie istotnego wzrostu kumulacji leku. Podobnych interakcji można oczekiwać przy stosowaniu innych inhibitorów glikoproteiny P i/lub CYP3A4.⁶
• Metformina – podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie wpływało w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę linagliptyny.⁷
• Pochodne sulfonylomocznika – jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny z pojedynczą dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki linagliptyny.⁸

Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze

Badania kliniczne potwierdziły, że linagliptyna wykazuje minimalny potencjał do wpływania na farmakokinetykę innych leków. Poniżej przedstawiono dane dotyczące wpływu linagliptyny na konkretne grupy leków:⁹

• Metformina – jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy nie wpływało istotnie na farmakokinetykę metforminy. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem transportera kationów organicznych (OCT).¹⁰
• Pochodne sulfonylomocznika – jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą dawką 1,75 mg glibenklamidu powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC jak i Cmax glibenklamidu. Ponieważ glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, dane te sugerują, że linagliptyna nie jest inhibitorem tego izoenzymu. Nie należy oczekiwać znaczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem, glimepirydem).¹¹
• Digoksyna – jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny. Wskazuje to, że linagliptyna nie hamuje transportu za pośrednictwem glikoproteiny P in vivo.¹²
• Warfaryna – podawanie wielokrotnych dawek 5 mg linagliptyny nie zmieniało farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej jednorazowo.¹³
• Symwastatyna – podawanie wielokrotnych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny codziennie przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość Cmax o 10%.¹⁴
• Doustne środki antykoncepcyjne – jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.¹⁵

Interakcje z alkoholem

W charakterystyce produktu leczniczego Liglinra nie przedstawiono specyficznych danych dotyczących interakcji linagliptyny z alkoholem. Jednakże, zgodnie z ogólnymi zasadami farmakoterapii cukrzycy, należy rozważyć potencjalne problemy związane z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas leczenia linagliptiną:

• Metabolizm alkoholu i linagliptyny – linagliptyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4, natomiast alkohol jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową i częściowo przez układ CYP2E1. Drogi metaboliczne tych substancji są zasadniczo odrębne, co zmniejsza ryzyko bezpośrednich interakcji farmakokinetycznych.
• Wpływ na kontrolę glikemii – spożywanie alkoholu może zaburzać kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą, co może pośrednio wpływać na efektywność terapii linagliptiną. Alkohol może powodować hipoglikemię, szczególnie gdy jest spożywany na czczo lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.
• Bezpieczeństwo wątrobowe – zarówno alkohol jak i leki przeciwcukrzycowe mogą obciążać wątrobę, co może teoretycznie zwiększać ryzyko działań niepożądanych u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby.

W przypadku pacjentów leczonych linagliptiną zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu oraz monitorowanie poziomów glukozy we krwi w przypadku konsumpcji alkoholu.

Tabela interakcji leku Liglinra z innymi produktami leczniczymi