Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Liglinra 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania linagliptyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa linagliptyny obejmowały szereg eksperymentów na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczyły kompleksowych informacji na temat potencjalnych efektów toksycznych związanych z podawaniem tego leku. Badania te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa przed wprowadzeniem produktu leczniczego do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

U myszy i szczurów, po wielokrotnym podaniu linagliptyny w dawkach ponad 300-krotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, główne narządy docelowe narażone na działania toksyczne obejmowały wątrobę, nerki oraz przewód pokarmowy.²

U szczurów zaobserwowano wpływ linagliptyny na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji przekraczającej 1500-krotnie ekspozycję u człowieka.³

W badaniach na psach odnotowano silne reakcje pseudoalergiczne przy średnich dawkach, które prowadziły do zmian sercowo-naczyniowych. Efekty te zostały jednak uznane za specyficzne gatunkowo dla psów, co ogranicza ich znaczenie w kontekście stosowania u ludzi.⁴

U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450-krotnie większej od ekspozycji terapeutycznej u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. Przy ekspozycji przekraczającej 100-krotnie ekspozycję u człowieka, głównym objawem było podrażnienie żołądka.⁵

Genotoksyczność i karcynogenność

Przeprowadzone badania wykazały, że linagliptyna oraz jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa farmakologicznego.⁶

Dwuletnie badania karcynogenności przeprowadzone na szczurach i myszach, którym podawano linagliptynę doustnie, nie dostarczyły dowodów na działanie karcynogenne u szczurów oraz samców myszy.⁷

U samic myszy otrzymujących największą badaną dawkę (przekraczającą ponad 200-krotnie ekspozycję u człowieka) zaobserwowano częstsze występowanie chłoniaka złośliwego. Zjawisko to uznano jednak za niemające znaczenia dla ludzi, ponieważ wynikało z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej i nie miało związku z terapią.⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań nie zidentyfikowano powodów do obaw dotyczących potencjalnych działań karcynogennych linagliptyny u ludzi.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej linagliptyny dostarczyły kompleksowych danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność, rozwój embrionalny i płodowy oraz rozwój potomstwa. Wyniki tych badań przedstawiono w poniższej tabeli:

W badaniach na szczurach największa dawka, po której nie stwierdzono działań niepożądanych (NOAEL) dotyczących płodności, wczesnego rozwoju embrionalnego oraz działań teratogennych, została określona na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja terapeutyczna u człowieka.¹⁰

Wartość NOAEL dla toksyczności dotyczącej matki, zarodka, płodu i potomstwa szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka.¹¹

U królików nie zaobserwowano działań teratogennych przy stężeniach ponad 1000 razy większych niż ekspozycja terapeutyczna u człowieka.¹² Wyznaczona wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla zarodka i płodu u królików była 78-krotnie większa niż ekspozycja u człowieka, natomiast wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka.¹³

Na podstawie wszystkich przeprowadzonych badań toksyczności reprodukcyjnej uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.¹⁴