Właściwości farmakokinetyczne leku Liglinra

Właściwości farmakokinetyczne linagliptyny, substancji czynnej leku Liglinra, zostały szeroko scharakteryzowane zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Liglinra charakteryzuje się dobrze określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Ogólny profil farmakokinetyczny

Po doustnym podaniu dawki 5 mg linagliptyny osobom zdrowym lub pacjentom substancja czynna jest szybko wchłaniana, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu Tmax) po około 1,5 godziny od momentu podania. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją zgodnie z modelem trójfazowym, przy czym końcowy okres półtrwania jest znacząco wydłużony – przekracza 100 godzin. Tak długi okres półtrwania wynika głównie z możliwego do wysycenia, dobrze dopasowanego wiązania linagliptyny z enzymem DPP-4, jednak nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego.²

Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 5 mg wynosi około 12 godzin. Stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje już po podaniu trzeciej dawki leku (przy podawaniu preparatu raz na dobę). Wartość AUC (pola pod krzywą) linagliptyny w osoczu zwiększa się o około 33% po osiągnięciu stanu stacjonarnego w porównaniu z pierwszą dawką.³

Zmienność parametrów farmakokinetycznych linagliptyny jest stosunkowo niewielka – współczynniki zmienności wartości AUC w obrębie wyników u tego samego pacjenta wynoszą 12,6%, natomiast między pacjentami 28,5%. Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa. Całkowite stężenie linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.⁴

Warto podkreślić, że farmakokinetyka linagliptyny jest zasadniczo podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁵

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność linagliptyny po podaniu doustnym wynosi około 30%. Przyjmowanie leku z posiłkiem bogatym w tłuszcze wpływa na parametry farmakokinetyczne: powoduje wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Cmax) o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o 15%. Jednak całkowita ekspozycja na lek, mierzona jako AUC0-72 godz, pozostaje niezmieniona. Te zmiany w parametrach Cmax i Tmax nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego linagliptynę można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.⁶

Dystrybucja

Linagliptyna charakteryzuje się znacznym stopniem dystrybucji do tkanek. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1110 litrów.⁷

Wiązanie linagliptyny z białkami osocza wykazuje zależność od stężenia. Przy niskich stężeniach (1 nmol/l) lek wiąże się z białkami osocza w około 99%, natomiast przy wyższych stężeniach (≥ 30 nmol/l) stopień wiązania zmniejsza się do 75-89%. Zjawisko to odzwierciedla proces wysycania wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. Przy dużych stężeniach, gdy DPP-4 jest w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiąże się z innymi białkami osocza niż DPP-4, a 20-30% pozostaje w osoczu w stanie niezwiązanym.⁸

Metabolizm

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie linagliptyny ([14C] linagliptyna) w dawce 10 mg, tylko około 5% radioaktywności zostało wydalone z moczem. Zidentyfikowano jeden główny metabolit, którego względna ekspozycja stanowi 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym. Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie i nie wpływa na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.⁹

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie linagliptyny ([14C] linagliptyna) zdrowym osobom, większość podanej radioaktywności (około 85%) była wydalana z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy linagliptyny w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ml/min.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ różnych stopni przewlekłej niewydolności nerek na właściwości farmakokinetyczne linagliptyny został oceniony w otwartym badaniu klinicznym z wielokrotnym podawaniem dawki 5 mg. Badaniem objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako:<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (11

• łagodną (od 50 do < 80 ml/min)
• umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min)
• ciężką (< 30 ml/min)
• schyłkową niewydolność nerek (ESRD) u pacjentów hemodializowanych

Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta:¹²

CrCl = (140 – wiek) x masa ciała/72 x stężenie kreatyniny w surowicy [x 0,85 dla kobiet]

gdzie: wiek wyrażony w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl.

Wyniki badania wykazały, że:¹³

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na linagliptynę w stanie stacjonarnym była porównywalna z osobami zdrowymi
• Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 raza – w porównaniu z grupą kontrolną
• U pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 o prawidłowej czynności nerek
• Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały na ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej w stopniu znaczącym terapeutycznie. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny, niezależnie od stopnia niewydolności nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów bez cukrzycy, u których występowała niewydolność wątroby różnego stopnia według klasyfikacji Childa-Pugha (łagodna, umiarkowana i ciężka). Po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny, średnie wartości AUC i Cmax były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób.¹⁵

Na podstawie tych wyników nie zaleca się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.¹⁶

Wskaźnik masy ciała (BMI)

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na BMI. Należy zauważyć, że badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m².¹⁷

Płeć

Przeprowadzone populacyjne analizy farmakokinetyczne danych z badań fazy I i fazy II wykazały, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na płeć pacjenta.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na wiek nie jest konieczne u osób w wieku do 80 lat.¹⁹

Badania wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy uczestnik badania miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u młodszych osób.²⁰

Dzieci i młodzież

W ramach pediatrycznego badania fazy 2 przeprowadzono ocenę właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych linagliptyny w dawkach 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od ≥10 do <18 lat. Wyniki badania wykazały, że:<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do 21

• Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników badań
• Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050)
• Dawka 5 mg wykazywała również numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%), choć różnica ta nie była statystycznie znamienna

Ze względu na ograniczony charakter analizowanych danych, wyniki badania należy interpretować z zachowaniem ostrożności.²²

Rasa

Przeprowadzona analiza dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów różnych ras (białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego) wykazała, że rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu. Ponadto w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej stwierdzono podobieństwo parametrów farmakokinetycznych linagliptyny.²³

Na podstawie tych wyników nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Liglinra ze względu na rasę pacjenta.²⁴