Właściwości farmakodynamiczne linagliptyny

Linagliptyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), sklasyfikowanej według kodu ATC jako A10BH05. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz wykazuje potwierdzoną klinicznie skuteczność w leczeniu cukrzycy typu 2.¹

Mechanizm działania

Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5), który odpowiada za inaktywację hormonów inkretynowych: GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy). Enzymatyczny rozkład tych hormonów przez DPP-4 zachodzi bardzo szybko. Hormony inkretynowe odgrywają kluczową rolę w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy, wydzielane są przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ale ich poziom gwałtownie wzrasta po spożyciu posiłku.²

Mechanizm działania linagliptyny polega na:

• Skutecznym i odwracalnym wiązaniu z enzymem DPP-4, co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn i przedłużenia ich aktywności w organizmie³
• Zależnym od glukozy zwiększaniu wydzielania insuliny i zmniejszaniu wydzielania glukagonu, co przyczynia się do poprawy ogólnej homeostazy glukozy⁴
• Wysokiej selektywności – linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 i działa ponad 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro⁵

GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki przy prawidłowych i podwyższonych stężeniach glukozy we krwi. Dodatkowo, GLP-1 wykazuje działanie supresyjne na wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co skutkuje redukcją ilości glukozy uwalnianej z wątroby.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny opiera się na 8 randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło łącznie 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, z czego 3319 otrzymywało linagliptynę. Wśród badanych znalazło się 929 pacjentów w wieku ≥65 lat, 1238 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.⁷

Kluczowe obserwacje z badań klinicznych:

• Stosowanie linagliptyny raz na dobę powodowało klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii bez znaczących zmian masy ciała pacjentów⁸
• Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, funkcji nerek czy wskaźnika masy ciała (BMI)⁹
• Wyższy wyjściowy odsetek HbA1c był związany z silniejszą redukcją HbA1c podczas leczenia¹⁰
• Zaobserwowano znamiennie większą różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8%) a pacjentami rasy białej (0,5%)¹¹

Linagliptyna stosowana w monoterapii

Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych:

Badanie 1 (24-tygodniowe, podwójnie zaślepione): Linagliptyna w dawce 5 mg raz na dobę u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą zapewniła znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,69% vs placebo) przy początkowej wartości HbA1c około 8%. Wykazano również istotną poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG). Częstość występowania hipoglikemii była porównywalna do placebo.¹²

Badanie 2 (18-tygodniowe, podwójnie zaślepione): Stosowanie linagliptyny u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek, skutkowało znaczącą poprawą odsetka HbA1c (zmiana o -0,57% vs placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,09%. Obserwowano również znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo, a częstość występowania hipoglikemii była porównywalna do placebo.¹³

Linagliptyna jako terapia dodana w schematach leczenia skojarzonego

Terapia dodana do metforminy: W 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, linagliptyna dodana do metforminy wykazała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,64% vs placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8%. Zaobserwowano także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG), a częstość hipoglikemii była porównywalna do placebo.¹⁴

Terapia dodana do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika: W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, dodanie linagliptyny w dawce 5 mg do skojarzonego leczenia metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,62% vs placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,14%. Stwierdzono także istotną poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG).¹⁵

Terapia dodana do metforminy i empagliflozyny: U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n=247) lub 25 mg (n=217)], 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało znaczące zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA1c:

• Przy empagliflozynie 10 mg: redukcja o -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13)]¹⁶
• Przy empagliflozynie 25 mg: redukcja o -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)]¹⁷

Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥7,0% leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA1c <7% w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA1c 18

Terapia dodana do leczenia insuliną: W 24-tygodniowym badaniu podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i/lub pioglitazonem. Dodanie linagliptyny skutkowało znaczącą poprawą odsetka HbA1c (zmiana o -0,65% vs placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3%. Zaobserwowano także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz wyższy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c <7,0%. Wyniki te uzyskano przy stałej dawce insuliny (40,1 j.m.), bez istotnych zmian masy ciała i z nieistotnymi zmianami w profilu lipidowym. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w grupie linagliptyny (22,2%) i placebo (21,2%).<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (-0,65% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,3%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA1c wynoszącą 19

Długookresowa skuteczność linagliptyny

Porównanie z glimepirydem w leczeniu skojarzonym z metforminą (24 miesiące): W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano:

• Zmniejszenie wartości HbA1c średnio o -0,16% po dodaniu linagliptyny (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%)²⁰
• Zmniejszenie wartości HbA1c średnio o -0,36% po dodaniu glimepirydu (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69%)²¹
• Średnia różnica w wartości HbA1c między grupami wyniosła 0,20% (97,5% przedział ufności 0,09-0,299)²²

Istotne różnice między grupami zaobserwowano w zakresie:

• Częstości występowania hipoglikemii: znamiennie mniejsza w grupie linagliptyny (7,5%) w porównaniu do grupy glimepirydu (36,1%)²³
• Zmian masy ciała: znamienne zmniejszenie średniej wyjściowej masy ciała o -1,39 kg w grupie linagliptyny w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała (+1,29 kg) w grupie glimepirydu²⁴

Linagliptyna w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek: Przeprowadzono 12-tygodniowe podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych (80,5% pacjentów stosowało insulinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi). Badanie kontynuowano przez 40 tygodni z możliwością dostosowania podstawowego schematu leczenia przeciwcukrzycowego.²⁵

Wyniki badania wykazały:

• Znaczącą poprawę HbA1c: zmiana o -0,59% vs placebo po 12 tygodniach (przy średniej wyjściowej wartości HbA1c 8,2%)²⁶
• Długotrwały efekt terapeutyczny: różnica wartości HbA1c względem placebo wynosiła -0,72% po 52 tygodniach²⁷
• Brak istotnych różnic masy ciała między grupami²⁸
• Zwiększoną częstość hipoglikemii w grupie linagliptyny w porównaniu do placebo, głównie z powodu bezobjawowych incydentów hipoglikemii, bez różnic w zakresie ciężkich incydentów hipoglikemii²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat): Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (≥70 lat) z cukrzycą typu 2 oceniano w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym. Pacjenci otrzymywali metforminę i/lub pochodną sulfonylomocznika, i/lub insulinę jako leczenie podstawowe (dawki podstawowych leków przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po czym dozwolone było ich dostosowanie).³⁰

Wyniki badania wykazały:

• Znaczącą poprawę HbA1c: zmiana o -0,64% vs placebo po 24 tygodniach (przy średniej wyjściowej wartości HbA1c 7,8%)³¹
• Znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo³²
• Brak istotnych różnic masy ciała między grupami³³

Badania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Badanie CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin)

CARMELINA było randomizowanym badaniem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny z udziałem 6979 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych większym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Pacjenci otrzymywali linagliptynę 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniającego lokalne standardy dla HbA1c, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.³⁴

Charakterystyka populacji badania:

• 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat³⁵
• 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek³⁶
• Rozkład wartości eGFR: około 19% pacjentów z eGFR ≥45 do <60 ml/min/1,73 m², 28% pacjentów z eGFR ≥30 do <45 ml/min/1,73 m² i 15% pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m²<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m2, u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥30 do <45 ml/min/1,73 m2 i u 15% eGFR wynosiło 37
• Średnia wartość początkowa HbA1c: 8,0%³⁸

Głównym celem badania było wykazanie nie mniejszej skuteczności (non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Dodatkowo oceniano złożony nerkowy punkt końcowy, zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek, długotrwała schyłkowa niewydolność nerek lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o ≥40%.³⁹

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku, wyniki badania wykazały, że linagliptyna dodana do zwykłego leczenia:

• Nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych⁴⁰
• Nie podwyższała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca w porównaniu do zwykłego leczenia bez stosowania linagliptyny⁴¹

Szczegółowe wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe przedstawiono w poniższej tabeli:

** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3⁴²

W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo.⁴³

Badanie CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Type 2 Diabetes)

CAROLINA było randomizowanym badaniem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem. W badaniu uczestniczyło 6033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali linagliptynę 5 mg (3023) lub glimepiryd 1-4 mg (3010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), z uwzględnieniem lokalnych standardów dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴⁴

Charakterystyka populacji badania:

• Średni wiek: 64 lata, w tym 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥70 lat⁴⁵
• 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową⁴⁶
• 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)<sup data-drug="Liglinra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR 47
• Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym: 7,15%⁴⁸

Głównym celem badania było wykazanie nie mniejszej skuteczności (non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE).⁴⁹

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku wykazano, że linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.⁵⁰

Szczegółowe wyniki badania CAROLINA przedstawiono w poniższej tabeli:

** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3⁵¹

Istotną różnicę między grupami zaobserwowano w zakresie występowania hipoglikemii. Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd. Ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie linagliptyny w porównaniu z 2,2% w grupie glimepirydu.⁵²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań linagliptyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.⁵³