Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan, substancja czynna produktu Levosimendan Mercapharm (2,5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą dystrybucję, metabolizm, eliminację oraz właściwości w szczególnych grupach pacjentów.¹

Dystrybucja lewozymendanu

Lewozymendan osiąga odpowiednie stężenie we krwi w czasie około 1 godziny od rozpoczęcia infuzji dożylnej. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 5 godzin ciągłej infuzji. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 0,3 L/kg i zwiększa się liniowo wraz z masą ciała pacjenta.²

Całkowite stężenia we krwi, krwinkach czerwonych i ślinie wynoszą odpowiednio 60%, 10% i 20% stężenia w osoczu. Lewozymendan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 97-98%, głównie z albuminą. Dla jego aktywnych metabolitów – OR-1855 i OR-1896 – średnia wartość wiązania z białkami wynosi odpowiednio 39% i 42%.³

U pacjentów z niewydolnością serca, farmakokinetyka lewozymendanu wykazuje liniowość w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min.⁴

Metabolizm lewozymendanu

Lewozymendan jest całkowicie metabolizowany w organizmie, a jedynie pomijalnie małe ilości substancji czynnej w niezmienionej postaci są wydalane z moczem i kałem. Główny szlak metaboliczny polega na sprzęganiu z cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny.⁵

Około 5% dawki lewozymendanu podlega metabolizmowi w jelicie poprzez redukcję do aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest przekształcany przez N-acetylotransferazę do czynnego metabolitu OR-1896. Stopień acetylacji jest uwarunkowany genetycznie. U osób szybko acetylujących stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco większe niż u osób wolno acetylujących, jednak nie wpływa to na działanie hemodynamiczne w zalecanych dawkach.⁶

Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi metabolitami wykrywanymi w krążeniu systemowym są OR-1855 i OR-1896. W warunkach in vivo metabolity te osiągają równowagę w wyniku metabolicznych szlaków acetylacji i deacetylacji, kontrolowanych przez polimorficzny enzym N-acetylotransferazę-2. U osób wolno acetylujących dominuje metabolit OR-1855, podczas gdy u osób szybko acetylujących – OR-1896. Ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest podobna niezależnie od fenotypu acetylacji, nie obserwuje się również różnic w działaniu hemodynamicznym pomiędzy tymi grupami.⁷

Wydłużone działanie hemodynamiczne lewozymendanu, trwające do 7-9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji, przypisywane jest właśnie tym metabolitom.⁸

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że lewozymendan oraz jego metabolity OR-1855 i OR-1896 w stężeniach osiąganych po podaniu w zalecanych dawkach, nie hamują aktywności enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Ponadto, lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, a metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują aktywności CYP2C8 ani CYP2C9.⁹

Badania interakcji między produktami leczniczymi przeprowadzone u ludzi z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9, a inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu.¹⁰

Eliminacja lewozymendanu

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg mc., a okres półtrwania około 1 godziny. 54% dawki lewozymendanu wydalane jest z moczem, a 44% z kałem. Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia. Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (< 0,05% dawki) wydalane są w postaci niezmienionej z moczem.<sup data-drug="Levosimendan Mercapharm" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg mc., a okres półtrwania około 1 godziny. 54% dawki lewozymendanu wydalane jest z moczem, a 44% z kałem. Ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia. Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (11

Metabolity OR-1855 i OR-1896 tworzą się i są eliminowane powoli. Maksymalne stężenia tych substancji są osiągane w osoczu po około 2 dniach po zakończeniu infuzji lewozymendanu. Okres półtrwania metabolitów jest znacznie dłuższy niż substancji macierzystej i wynosi około 75-80 godzin. Czynne metabolity lewozymendanu, OR-1855 i OR-1896, ulegają sprzęganiu lub filtracji w nerkach i wydalane są głównie z moczem.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka lewozymendanu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min. W tym przedziale dawkowania, zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Należy podkreślić, że lewozymendanu nie należy podawać dzieciom i młodzieży. Mimo to, dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat), które są podobne do danych uzyskanych u dorosłych. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki czynnych metabolitów w tej grupie wiekowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka lewozymendanu została zbadana u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u osób z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie, natomiast u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek ekspozycja może być nieco mniejsza.¹⁵

W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie niezwiązana frakcja lewozymendanu była nieco zwiększona. Pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężeń metabolitów OR-1855 i OR-1896 było większe nawet do 170% u tych pacjentów. Można spodziewać się, że wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.¹⁶

Lewozymendan nie ulega dializie. Natomiast jego metabolity OR-1855 i OR-1896 podlegają dializie, jednak charakteryzują się niskimi wartościami klirensu dializy (około 8-23 mL/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w jego wiązaniu z białkami. Farmakokinetyka lewozymendanu oraz jego metabolitów OR-1855 i OR-1896 jest podobna u osób zdrowych i u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), z wyjątkiem okresów półtrwania eliminacji metabolitów OR-1855 i OR-1896, które były nieco wydłużone u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Wpływ czynników demograficznych

Analiza populacyjna wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Jednak ta sama analiza ujawniła, że objętość dystrybucji i całkowity klirens zależą od masy ciała pacjenta, co powinno być uwzględnione przy ustalaniu dawkowania.¹⁹