Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Letrozole Bluefish 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania letrozolu

W kompleksowych badaniach przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo letrozolu, przeprowadzonych na standardowych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, nie wykazano dowodów świadczących o toksyczności ogólnoustrojowej ani specyficznej toksyczności narządowej tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki przeprowadzonych badań toksykologicznych oraz farmakologicznych letrozolu.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej letrozolu u gryzoni, po podaniu dawek sięgających 2000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano jedynie niski poziom toksyczności. Natomiast u psów, którym podawano letrozol w dawce 100 mg/kg masy ciała, odnotowano objawy umiarkowanej toksyczności.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności wielokrotnie podawanych dawek letrozolu, prowadzone przez okres do 12 miesięcy na szczurach i psach, wykazały, że najważniejsze obserwowane efekty można przypisać farmakologicznemu działaniu związku. Dla obu gatunków zwierząt ustalono wartość NOAEL (ang. no-adverse effect level – graniczna dawka niepowodująca działań niepożądanych) na poziomie 0,3 mg/kg masy ciała.³

Wpływ na rozród i płodność

Doustne podawanie letrozolu samicom szczura skutkowało zmniejszeniem liczby kryć i częstości występowania ciąży. Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie częstości utraty ciąży przed zagnieżdżeniem się zarodka, co potwierdza wpływ letrozolu na procesy reprodukcyjne.⁴

Potencjał mutagenny

Podczas kompleksowej oceny potencjału mutagennego letrozolu, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, nie zaobserwowano żadnych oznak genotoksyczności substancji, co wskazuje na brak mutagennego działania leku.⁵

Potencjał rakotwórczy

Badania na szczurach

W 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykryto rozwoju jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic natomiast zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania zarówno łagodnych, jak i złośliwych guzów sutka dla wszystkich badanych dawek letrozolu.⁶

Badania na myszach

W analogicznym 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na myszach również nie stwierdzono występowania nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic myszy odnotowano natomiast zwiększenie częstości występowania łagodnych guzów warstwy ziarnistej osłonki jajników dla wszystkich dawek letrozolu. Uważa się, że rozwój tych guzów jest związany z farmakologicznym mechanizmem hamowania syntezy estrogenu przez letrozol i może być spowodowany zwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego, wynikającym ze zmniejszenia stężenia krążących estrogenów.⁷

Toksyczność rozwojowa

Letrozol wykazywał działanie toksyczne na zarodek i płód u ciężarnych samic szczurów i królików po doustnym podaniu dawek o znaczeniu klinicznym. W przypadku samic szczura, których płody przeżyły, stwierdzono zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu, w tym:

• kopulastej głowy
• zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów

Wśród królików nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Nie ustalono jednoznacznie, czy obserwowane efekty były pośrednim skutkiem właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów), czy wynikiem bezpośredniego działania leku.⁸

Znaczenie kliniczne obserwacji przedklinicznych

Obserwacje przedkliniczne zostały ograniczone do tych, które wiążą się z uznanym działaniem farmakologicznym letrozolu jako inhibitora aromatazy. Z przeprowadzonych badań na zwierzętach, dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi istotne znaczenie mają wyłącznie te efekty, które są związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku.⁹