Właściwości farmakokinetyczne letrozolu

Letrozol, jako substancja czynna w produkcie leczniczym Letrozole Bluefish, 2,5 mg, tabletki powlekane, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny odpowiadający za jego efektywność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 99,9%, co świadczy o praktycznie pełnym wchłanianiu podanej dawki. Spożywanie posiłków wraz z lekiem nieznacznie modyfikuje szybkość wchłaniania preparatu, co obrazują parametry farmakokinetyczne: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 1 godzinę na czczo wobec 2 godzin po posiłku, a średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) to 129 ± 20,3 nmol/l na czczo w porównaniu do 98,7 ± 18,6 nmol/l po posiłku. Warto podkreślić, że pomimo tych różnic w szybkości wchłaniania, całkowita ilość wchłoniętego leku mierzona parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) pozostaje niezmieniona. Ten niewielki wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania nie jest uznawany za istotny klinicznie, dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu letrozol wiąże się z białkami osocza w około 60%, przy czym głównym białkiem transportującym jest albumina (odpowiada za 55% wiązania). Stężenie leku w erytrocytach wynosi około 80% stężenia obserwowanego w osoczu. W badaniach z wykorzystaniem letrozolu znakowanego radioaktywnym węglem 14C wykazano, że około 82% całkowitej radioaktywności stanowił niezmieniony związek, co wskazuje na niewielki ogólny wpływ metabolitów na organizm.³

Istotną cechą letrozolu jest jego szybka i rozległa dystrybucja do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg masy ciała, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek obwodowych.⁴

Metabolizm

Głównym mechanizmem eliminacji letrozolu jest klirens metaboliczny prowadzący do powstania nieczynnego farmakologicznie metabolitu karbinolowego. Proces ten charakteryzuje się względnie powolnym tempem (CLm= 2,1 l/h) w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). W biotransformacji letrozolu uczestniczą przede wszystkim dwa izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 oraz CYP2A6, które przekształcają substancję czynną do wspomnianego metabolitu.⁵

Oprócz głównego szlaku metabolicznego, niewielką rolę w eliminacji letrozolu odgrywa również powstawanie mniej istotnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem i kałem. Badania z wykorzystaniem letrozolu znakowanego węglem 14C przeprowadzone u zdrowych ochotniczek po menopauzie wykazały, że w ciągu 2 tygodni po podaniu dawki 2,5 mg 88,2 ± 7,6% radioaktywności wykrywano w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale.⁶

Szczegółowa analiza radioaktywności wykrytej w moczu w okresie do 216 godzin po podaniu leku wykazała następujący rozkład metabolitów:

• Co najmniej 75% (84,7 ± 7,8% dawki) stanowił glukuronid metabolitu karbinolowego
• Około 9% przypadało na dwa niezidentyfikowane metabolity
• 6% stanowił niezmieniony letrozol

Powyższe dane potwierdzają, że głównym szlakiem eliminacji leku jest przekształcenie do metabolitu karbinolowego i jego sprzęganie z kwasem glukuronowym.⁷

Eliminacja

Pozorny końcowy okres półtrwania letrozolu w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 2 dni. Przy codziennym podawaniu dawki 2,5 mg, stan równowagi stacjonarnej osiągany jest po 2-6 tygodniach stosowania leku. Interesującym zjawiskiem jest fakt, że stężenia letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia obserwowane po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, a także od 1,5 do 2 razy większe niż wartości przewidywane na podstawie oznaczeń stężenia po jednokrotnym podaniu leku. Wskazuje to na pewną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu przy codziennym stosowaniu w dawce 2,5 mg.⁸

Analizując stabilność stężeń w stanie stacjonarnym można zauważyć, że utrzymują się one na stałym poziomie przez cały czas stosowania terapii, co świadczy o braku ciągłej kumulacji letrozolu w organizmie.⁹

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu wykazuje proporcjonalność do dawki w określonych zakresach:

• Po podaniu doustnym pojedynczych dawek do 10 mg (zakres badanych dawek: od 0,01 do 30 mg)
• Po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres badanych dawek: od 0,1 do 5 mg)

Przy wyższych dawkach zaobserwowano pewne odstępstwa od liniowości – po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponad proporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Ta ponadproporcjonalność dawki wynika prawdopodobnie z nasycenia metabolicznych procesów eliminacji leku.¹⁰

Niezależnie od zastosowanego schematu dawkowania (0,1-5 mg), wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane były po 1 do 2 miesięcy stosowania leku.¹¹

Farmakokinetyka letrozolu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjentki w podeszłym wieku

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że wiek nie wpływa na farmakokinetykę letrozolu. Oznacza to, że u pacjentek w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku ze względu na sam wiek.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę letrozolu został szczegółowo zbadany. W badaniu z udziałem 19 ochotników z różnym stopniem wydolności nerek (z całodobowym klirensem kreatyniny wynoszącym od 9 do 116 ml/min) nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.¹³

Dodatkowo przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danych z dwóch głównych badań klinicznych (AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr) w szerokim zakresie wartości (w badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min) nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Dane z tych badań dotyczących leczenia drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały również niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr ani wpływu zaburzenia czynności nerek na parametry farmakokinetyczne leku.¹⁴

Na podstawie tych wyników stwierdzono, że modyfikacja dawki letrozolu nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Należy jednak zauważyć, że dostępna jest ograniczona ilość informacji na temat pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min), co może wymagać szczególnej ostrożności w tej grupie chorych.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem osób z różnymi stopniami wydolności wątroby wykazano, że u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) średnie wartości AUC były o 37% większe w porównaniu do zdrowych osób. Mimo to wartości te nadal mieściły się w zakresie obserwowanym u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Znacznie wyraźniejsze zmiany zaobserwowano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po jednorazowym podaniu doustnym 8 mężczyznom z marskością wątroby i ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według Child-Pugh) z farmakokinetyką u zdrowych ochotników (n=8) wykazano zwiększenie AUC o 95% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 187%.¹⁷

Z uwagi na powyższe wyniki, letrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i tylko po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści w każdym indywidualnym przypadku.¹⁸