Właściwości farmakodynamiczne letrozolu

Letrozol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w leczeniu endokrynologicznym, będąc antagonistą hormonów i ich pochodnych, a dokładniej inhibitorem aromatazy. Został sklasyfikowany pod kodem ATC: L02B G04. Zrozumienie mechanizmu działania letrozolu wymaga poznania jego wpływu na procesy biochemiczne zachodzące w organizmie oraz jego efektywności klinicznej w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Podstawowym warunkiem skuteczności leczenia w przypadkach raka piersi jest zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny, szczególnie gdy tkanka nowotworowa wykazuje zależność od obecności tych hormonów. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe (głównie androstenedion i testosteron) w estron i estradiol. Zatrzymanie biosyntezy estrogenów można osiągnąć poprzez wybiórcze zahamowanie enzymu aromatazy zarówno w tkankach obwodowych, jak i w samej tkance nowotworowej.²

Letrozol, jako niesteroidowy inhibitor aromatazy, działa poprzez konkurencyjne wiązanie się z hemem aromatazy-cytochromu P450. Ten mechanizm prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenu we wszystkich tkankach, w których jest on obecny.³

Wpływ na gospodarkę hormonalną

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncze dawki letrozolu (0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg) powodują znaczące zmniejszenie stężenia estronu i estradiolu w surowicy o odpowiednio 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości początkowych. Maksymalny efekt zmniejszenia stężenia tych hormonów jest osiągany w ciągu 48-78 godzin.⁴

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, letrozol w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg skutecznie zmniejsza stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% w porównaniu do wartości wyjściowych. Przy dawkach 0,5 mg i większych, stężenia estronu i siarczanu estronu często nie osiągają granicy wykrywalności, co wskazuje na silne zahamowanie syntezy estrogenów. Co istotne, efekt ten utrzymuje się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.⁵

Specyficzność działania

Letrozol charakteryzuje się dużą specyficznością w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów u pacjentek leczonych tym lekiem. Badania nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksy-progesteronu i ACTH w osoczu, ani aktywności reninowej osocza wśród pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 do 5 mg.⁶

Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu lub kortyzolu. Z tego powodu suplementacja glikokortykosteroidów i mineralkortykosteroidów nie jest konieczna podczas terapii letrozolem.⁷

Podawanie letrozolu nie powoduje zmian stężenia androgenów (androstenedionu i testosteronu) w osoczu u zdrowych kobiet po menopauzie po zastosowaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg. Podobnie, nie obserwowano zmian stężenia androstenedionu w osoczu wśród pacjentek po menopauzie leczonych dawkami dobowymi od 0,1 mg do 5 mg, co wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów.⁸

Letrozol nie wpływa na stężenia LH i FSH w osoczu u pacjentek ani na czynność tarczycy ocenianą na podstawie oznaczeń TSH i T4 oraz testu wychwytu T3.⁹

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Leczenie uzupełniające

Skuteczność letrozolu w leczeniu uzupełniającym została potwierdzona w badaniu BIG 1-98, które było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu tym ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, posiadającym receptory dla hormonów, zostało losowo przydzielonych do jednej z czterech grup terapeutycznych:¹⁰

• Grupa A: tamoksyfen przez 5 lat
• Grupa B: letrozol przez 5 lat
• Grupa C: tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
• Grupa D: letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był okres przeżycia bez choroby (DFS), natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia odległych przerzutów (TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (DDFS), przeżywalność całkowita (OS), przeżycie bez choroby układowej (SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.¹¹

Wyniki z badania BIG 1-98 po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy wykazały, że 5-letnie wskaźniki przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu. W Pierwszorzędowej Analizie Głównej (PCA) odnotowano istotne statystycznie korzyści w zakresie przeżycia bez choroby na rzecz letrozolu (współczynnik ryzyka 0,81; 95% CI: 0,70-0,93; p=0,003).¹²

Po dłuższym okresie obserwacji (mediana 60 miesięcy), utrzymywała się przewaga letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie przeżycia bez choroby (współczynnik ryzyka 0,86; 95% CI: 0,77-0,96; p=0,008).¹³

W długotrwałej analizie skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem (analiza MAA), po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy, stwierdzono istotną przewagę letrozolu: współczynnik ryzyka dla zdarzeń DFS wyniósł 0,87 (95% CI: 0,78-0,97; p=0,01).¹⁴

Przeprowadzono również analizę leczenia sekwencyjnego (STA), która miała na celu sprawdzenie, czy sekwencyjne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu może być korzystniejsze niż monoterapia. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS, związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią.¹⁵

W ramach badania D2407, które było otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, oceniano wpływ leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) – zmniejszyło się ono o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu, w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.¹⁶

Przedłużone leczenie uzupełniające

Skuteczność letrozolu jako przedłużonego leczenia uzupełniającego została potwierdzona w badaniu MA-17, które było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu wzięło udział ponad 5100 kobiet po menopauzie z rakiem piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, które ukończyły terapię uzupełniającą tamoksyfenem (4,5 do 6 lat).¹⁷

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy, wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI: 0,45-0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów chłonnych.¹⁸

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu. Współczynnik ryzyka dla przeżycia bez choroby wyniósł 0,75 (95% CI: 0,63-0,89).¹⁹

Leczenie neoadjuwantowe

Skuteczność letrozolu w leczeniu neoadjuwantowym została oceniona w badaniu P024, które przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby u 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi. Uczestniczki zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez taki sam okres.²⁰

Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone zarówno w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% vs tamoksyfen 25%, p=0,04), jak i w mammografii (letrozol 34% vs tamoksyfen 16%, p<0,001).<sup data-drug="Letrozole Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p21

Terapii oszczędzającej pierś zostało poddanych 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące progresja choroby w ocenie klinicznej wystąpiła u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem.²²

Leczenie pierwszego rzutu

Skuteczność letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi została oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano letrozol w dawce 2,5 mg i tamoksyfen w dawce 20 mg. Badanie objęło 907 kobiet.²³

Letrozol wykazał przewagę nad tamoksyfenem w zakresie następujących parametrów: czasu do wystąpienia progresji choroby (pierwszorzędowy punkt końcowy), całkowitej odpowiedzi obiektywnej, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.²⁴

Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 9,4 miesiąca w grupie letrozolu i 6,0 miesięcy w grupie tamoksyfenu (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI: 0,62-0,83; p<0,0001). Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (CR + PR) wyniósł 32% w grupie letrozolu i 21% w grupie tamoksyfenu (95% CI: 28-36% vs 17-25%; iloraz szans 1,78; 95% CI: 1,32-2,40; p=0,0002).<sup data-drug="Letrozole Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do progresji Mediana 9,4 miesiąca 6,0 miesięcy […] (95% CI) (8,9; 11,6 miesiąca) (5,4; 6,3 miesiąca) […] Współczynnik ryzyka (HR) 0,72 (95% CI) (0,62; 0,83) […] Poziom istotności p 25

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy i wskaźnik obiektywnej reakcji na leczenie był istotnie większy podczas stosowania letrozolu, niezależnie od tego, czy zastosowano uzupełniające leczenie przeciwestrogenowe, czy nie. Przewaga letrozolu utrzymywała się również niezależnie od głównej lokalizacji przerzutów.²⁶

U pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich mediana czasu do progresji wynosiła 12,1 miesiąca w grupie letrozolu i 6,4 miesiąca w grupie tamoksyfenu. U pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych mediana czasu do progresji wynosiła 8,3 miesiąca w grupie letrozolu i 4,6 miesiąca w grupie tamoksyfenu.²⁷

Schemat badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub rezygnację z udziału w badaniu w przypadku progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnego ramienia badania, a zmiany zostały zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia z letrozolu na tamoksyfen wynosiła 17 miesięcy, a z tamoksyfenu na letrozol 13 miesięcy.²⁸

Stosowanie letrozolu jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanym raku piersi skutkowało 34-miesięcznym okresem przeżycia całkowitego (mediana) w porównaniu do 30 miesięcy po zastosowaniu tamoksyfenu (logarytmiczny test rang p=0,53, nieistotne). Brak korzystnego wpływu letrozolu na przeżycie całkowite można wyjaśnić zastosowanym schematem badania, który pozwalał na zmianę leku.²⁹

Leczenie drugiego rzutu

Skuteczność letrozolu w leczeniu drugiego rzutu została oceniona w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej przeciwestrogenami. W badaniach tych porównywano dwie dawki letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem.³⁰

W pierwszym badaniu, czas do progresji choroby w grupie przyjmującej letrozol w dawce 2,5 mg i w grupie otrzymującej octan megestrolu nie różnił się znamiennie (p=0,07). Odnotowano jednak statystycznie istotną przewagę letrozolu w dawce 2,5 mg nad octanem megestrolu w zakresie:³¹

• całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w porównaniu do 16%, p=0,04)
• czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,04)

Nie stwierdzono istotnych różnic w przeżyciu całkowitym między badanymi grupami (p=0,2).³²

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie różnił się znamiennie między letrozolem 2,5 mg a aminoglutetimidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazał jednak istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetimidem w zakresie:³³

• czasu do wystąpienia progresji (p=0,008)
• czasu do wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (p=0,003)
• przeżycia całkowitego (p=0,002)

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.³⁴