Właściwości farmakokinetyczne leku Lesine (3 mg drospirenonu + 0,03 mg etynyloestradiolu)

Lek Lesine, w postaci tabletek powlekanych, zawiera dwie substancje czynne: 3 mg drospirenonu oraz 0,03 mg etynyloestradiolu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także danych dotyczących szczególnych grup pacjentek.¹

Drospirenon – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy wynoszące 38 ng/ml osiągane jest po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu wynosi od 76% do 85%. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, spożywanie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym obserwuje się zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 31 godzin. Drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami surowicy. Charakterystyczną cechą tej substancji jest fakt, że nie wiąże się ona z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3%-5% całkowitej ilości drospirenonu w surowicy występuje w postaci niezwiązanego steroidu. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg. Warto podkreślić, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane etynyloestradiolem nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami.³

Metabolizm

Po podaniu doustnym drospirenon podlega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity występujące w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – utworzony przez redukcję i późniejsze zasiarczenie

Drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez enzym CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon jest zdolny do słabego lub umiarkowanego hamowania następujących enzymów cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości tej substancji są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

Podczas cyklu stosowania produktu Lesine, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i występuje po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co wynika z ilorazu końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Specjalne grupy pacjentek – drospirenon

Zaburzenia czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr, wynoszący 50-80 ml/min) było zbliżone do stężenia obserwowanego u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast stężenie drospirenonu w surowicy kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) było średnio o 37% większe niż w przypadku kobiet z prawidłową czynnością nerek. Co istotne, drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dodatkowo, stosowanie drospirenonu pozostawało bez wpływu na stężenie potasu w surowicy, co ma znaczenie z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby po podaniu dawki pojedynczej stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu w grupie ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby nie miało wpływu na powstanie istotnych różnic stężenia potasu w surowicy. Również w przypadku współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Z przytoczonych danych wynika, że drospirenon jest dobrze tolerowany u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa i Pugha).⁸

Grupy etniczne

Badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i pochodzącymi z Japonii.⁹

Etynyloestradiol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Etynyloestradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany po przyjęciu. Po podaniu dawki 30 µg, maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 100 pg/ml, osiągane jest 1-2 godziny po zastosowaniu. Etynyloestradiol w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia, który cechuje duża zmienność osobnicza. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 45%.¹⁰

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 98%. Etynyloestradiol cechuje się zdolnością do pobudzania syntezy SHBG i CBG w wątrobie. Podczas stosowania dawki 30 µg etynyloestradiolu stężenie SHBG w osoczu zwiększa się z 70 do około 350 nmol/l. Etynyloestradiol w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego (0,02% dawki).¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Główną drogą metaboliczną jest aromatyczna hydroksylacja, w wyniku której powstaje wiele różnych hydroksylowanych i metylowanych metabolitów, występujących zarówno jako wolne metabolity, jak i w postaci koniugatów z glukuronidami i siarczanem. Szybkość klirensu metabolicznego etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.

Badania in vitro wykazały, że etynyloestradiol jest:

• odwracalnym inhibitorem enzymów: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• nieodwracalnym inhibitorem enzymów: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej w znacznym stopniu. Eliminacja metabolitów etynyloestradiolu odbywa się z moczem i z żółcią, w stosunku 4:6, z okresem półtrwania wynoszącym około 1 doby. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20 godzin.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu Lesine. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 1,4 do 2,1.¹⁴

Grupy etniczne

Podobnie jak w przypadku drospirenonu, nie wykazano istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i pochodzącymi z Japonii.¹⁵

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych składników leku Lesine