Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam jest substancją aktywną o doskonałej rozpuszczalności i przenikaniu przez bariery biologiczne. Charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym o charakterze liniowym z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Lek nie wykazuje zmian klirensu po wielokrotnym podaniu, a także nie stwierdzono zmienności związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Z uwagi na całkowite wchłanianie leku oraz liniowy przebieg tego procesu, można przewidzieć stężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie podanej doustnie dawki, wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.²

Wykazano istotną korelację między stężeniami leku w ślinie i osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężeń ślina/osocze waha się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek oraz dla roztworu doustnego po 4 godzinach od podania.³

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie z niemal całkowitą biodostępnością sięgającą 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny od podania. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po pojedynczej dawce 1000 mg, typowe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 31 µg/ml, natomiast przy dawkowaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę wzrasta do 43 µg/ml.⁴

Stopień wchłaniania leku nie zależy od dawki i nie ulega modyfikacji pod wpływem pokarmu.⁵

Dystrybucja

Brak jest dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Zarówno sam lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, nie wiążą się w istotnym stopniu z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Lepsitam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (6

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁷

Dodatkowo zidentyfikowano dwa inne metabolity o mniejszym znaczeniu: jeden powstający w wyniku hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) oraz drugi tworzący się poprzez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki.⁸

Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla samego lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁹

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lek nie wpływa in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego.¹⁰

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał minimalny wpływ na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Lek powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo, co czyni interakcje pomiędzy produktem Lepsitam a innymi substancjami czynnymi mało prawdopodobnymi.¹¹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania czy po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens osiąga wartość 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹²

Główną drogę eliminacji stanowi wydalanie przez nerki, obejmujące średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i stanowi zaledwie około 0,3% dawki.¹³

W trakcie pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁴

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o około 40% (10-11 godzin), co jest związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Lepsitam, w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹⁷

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami oraz około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku ulega zmniejszeniu o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dzieci (4-12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest około 30% wyższy niż u dorosłych chorych na padaczkę.²⁰

Po wielokrotnym podaniu lewetyracetamu w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lek ulega szybkiemu wchłanianiu, a stężenie maksymalne w osoczu występuje od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego oraz obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu osiąga wartość 1,1 ml/min/kg mc.²¹

Niemowlęta i małe dzieci (1 miesiąc – 4 lata)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu do osób dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała w znaczący sposób wpływa na pozorny klirens (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętość dystrybucji. Również wiek oddziałuje na oba te parametry. Efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, aby u dzieci w wieku około 4 lat stracić istotne znaczenie.²³

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁴