Właściwości farmakodynamiczne leku Lepsitam (lewetyracetam)

Lewetyracetam, substancja czynna leku Lepsitam, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, która pod względem chemicznym nie wykazuje pokrewieństwa z dotychczas stosowanymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Mimo intensywnych badań, mechanizm działania lewetyracetamu pozostaje nie w pełni wyjaśniony. Badania in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zaburza podstawowych funkcji komórkowych ani fizjologicznych procesów neurotransmisji. Badania laboratoryjne wykazały specyficzne oddziaływanie leku na poziomie komórkowym, przejawiające się wpływem na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez:²

• częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• ograniczenie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów

Dodatkowo lewetyracetam częściowo znosi hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny. Co istotne, w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów.³

Istnieje korelacja między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A stanowi kluczowy mechanizm przyczyniający się do przeciwpadaczkowego działania tego produktu leczniczego.⁴

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnych zwierzęcych modelach padaczki. Lek zapewnia ochronę przed napadami padaczkowymi zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wykazując przy tym właściwości drgawkotwórczych. Główny metabolit lewetyracetamu jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Działanie przeciwdrgawkowe leku zostało potwierdzone u ludzi zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi. Jest to widoczne w zapisach elektroencefalograficznych (EEG), gdzie obserwuje się wpływ leku na wyładowania padaczkowe oraz na odpowiedź świetlno-napadową wywołaną przez przerywane bodźce świetlne. Potwierdza to szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu w zastosowaniu klinicznym.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej została potwierdzona u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt od 1 miesiąca życia z rozpoznaną padaczką. W grupie pacjentów dorosłych przeprowadzono trzy badania porównawcze, kontrolowane placebo metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w dawkach dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych przez okres leczenia sięgający 18 tygodni.⁷

Zbiorcza analiza danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Wyniki te jednoznacznie wskazują na zależność efektu terapeutycznego od stosowanej dawki leku.⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu w populacji pediatrycznej została udowodniona w serii badań klinicznych z kontrolą placebo:

1. Dzieci w wieku 4-16 lat: W badaniu z udziałem 198 pacjentów, trwającym 14 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, zastosowano lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych). Zmniejszenie częstości napadów częściowych o ≥50% w porównaniu do okresu odniesienia zaobserwowano u 44,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam i tylko u 19,6% pacjentów w grupie placebo. W dłuższej obserwacji całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.⁹
2. Niemowlęta i małe dzieci (1 miesiąc – poniżej 4 lat): Badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo przeprowadzono u 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny lewetyracetamu w dawkach dobowych zależnych od wieku:¹⁰
   • Niemowlęta 1 miesiąc – poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
   • Niemowlęta i dzieci 6 miesięcy – poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

   Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Głównym parametrem oceny skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, definiowany jako zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych. Ocenę prowadzono na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez badacza podlegającego procedurom podwójnie ślepej próby.¹¹

   Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu do 19,6% przyjmujących placebo. W długoterminowej obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów przez co najmniej rok.¹²

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹³

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została udowodniona u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką w badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie przeprowadzono w grupach równoległych, metodą podwójnie ślepej próby, z głównym celem wykazania równoważności terapeutycznej obu leków.¹⁴

Do badania zakwalifikowano 576 pacjentów z samoistnie występującymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta.¹⁵

Sześciomiesięczny okres bez napadów (pierwszorzędowy punkt końcowy) osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8% do 8,2%). Ponad połowa pacjentów pozostawała wolna od napadów przez 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁶

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej u pacjentów z napadami mioklonicznymi w przebiegu młodzieńczej padaczki mioklonicznej oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Uczestnikami byli pacjenci w wieku od 12 lat, cierpiący na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi w przebiegu różnych zespołów klinicznych. Większość uczestników badania miała rozpoznaną młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁸

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) oceniono w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli dorośli, młodzież i niewielka grupa dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami PGTC w przebiegu różnych zespołów klinicznych (młodzieńczej padaczki mioklonicznej, młodzieńczej padaczki z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczki z napadami nieświadomości oraz padaczki z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie częstości napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.²¹