Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lepsitam

Przeprowadzone badania przedkliniczne lewetyracetamu, substancji czynnej leku Lepsitam, dostarczają kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Informacje te opierają się na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane u zwierząt laboratoryjnych, przy poziomach narażenia zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej. Dotyczyły one głównie zmian w wątrobie, które obserwowano u szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy. Zmiany te miały charakter adaptacyjny i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Należy podkreślić, że wymienione zmiany mają charakter adaptacyjny i nie stwierdzono ich w badaniach klinicznych, chociaż mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję nie wykazały działań niepożądanych zarówno u samic jak i samców szczurów. W badaniach stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawce 6-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Obserwacje te dotyczyły zarówno pokolenia F1, jak i ich rodziców.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach. Zastosowano w nich dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg m.c./dobę, zaobserwowano:⁶

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg m.c./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów dawka NOAEL została określona na poziomie 1200 mg/kg m.c./dobę.⁷

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego. Zastosowano w nich zróżnicowane dawki: 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg m.c./dobę.⁸

Zaobserwowano, że dawka 1800 mg/kg m.c./dobę powodowała:⁹

• Istotną toksyczność dla ciężarnej samicy
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększoną częstość płodów z nieprawidłowościami układu krążenia
• Zwiększoną częstość płodów z nieprawidłowościami szkieletowymi

W przypadku królików, dawka NOAEL została określona na poziomie <200 mg/kg m.c./dobę dla samic i 200 mg/kg m.c./dobę dla płodów. Dawka ta jest równa MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Lepsitam" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 10

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów. W badaniu tym zastosowano dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg m.c./dobę.¹¹

Dawka NOAEL została określona na poziomie ≥1800 mg/kg m.c./dobę dla samic F0 oraz dla parametrów dotyczących:¹²

• Przeżywalności potomstwa F1
• Wzrostu potomstwa F1
• Rozwoju potomstwa F1 (do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki)

Wspomniana dawka odpowiada 6-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m².¹³

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono także badania na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. W badaniach tych stosowano dawki do 1800 mg/kg m.c./dobę (odpowiadające 6-17-krotności dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²). Nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania zwierząt.¹⁴

Podsumowanie badań przedklinicznych

Przedstawione wyniki badań przedklinicznych wskazują na dobry profil bezpieczeństwa lewetyracetamu, substancji czynnej leku Lepsitam. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵